C9orf72

Das C9orf72-Gen ist auf Chromosom 9 an Genlokus 9p21.2 lokalisiert. Es enthält 12 Exone, wovon 2 zwischen Promotor und Startcodon liegen und daher nicht-kodierend sind (Exon 1a und 1b).

Durch alternatives Spleißen entstehen 2 Isoformen des Proteins.^[1][2] Zudem wurden 5 verschiedene long non-coding RNA-Varianten beschrieben, deren Funktion bislang (2024) jedoch unklar ist.^[2]

C9orf72 besteht aus 481 Aminosäuren und hat ein Molekulargewicht von 54 kDa. Es wird in vielen verschiedenen Geweben exprimiert, insbesondere im ZNS (v.a. Neurone, weniger in Gliazellen) und in Zellen der myeloischen Reihe (inkl. Mikroglia).

C9orf72 spielt bei zahlreichen Zellvorgängen eine Rolle. Dazu gehören z.B. endosomale Transportvorgänge und die Regulation von Immunprozessen. Zudem interagiert C9orf72 mit Rab-Proteinen, die u.a. mit Autophagie und vesikulären Transportprozessen assoziiert sind. Darüber hinaus reguliert es den Auf- und Abbau von zellulären Stressgranula.

Weiterhin konnte im Mausmodell eine Rolle von C9orf72 beim Axonwachstum und der synaptischen Übertragung gezeigt werden.

Hexanukleotidexpansionen (GGGGCC, [G₄C₂]_n) im C9orf72-Gen können für das Entstehen von amyotropher Lateralsklerose (ALS), frontotemporaler Demenz (FTD) oder FTD/ALS-Overlap-Fällen verantwortlich sein.^[3][4]

Bei ALS ist die o.g. Mutation für ca. 40 % der familiär gehäuften Fälle und ca. 11 % der Gesamtfälle verantwortlich. Bei der FTD tritt die Mutation in ca. 25 % der familiär gehäuften Fälle und in ca. 13 % der Gesamtfälle auf. Bei gleichzeitigem Auftreten bzw. Overlap von FTD und ALS lässt sich die Mutation in 80 % der Fälle nachweisen.^[2]

Die Repeats befinden sich zwischen den beiden nicht-codierenden Exons 1a und 1b. Die Wiederholungszahl liegt bei mehreren hundert bis tausend Kopien. Gesunde weisen nur 2 bis 19 Repeats auf, teils entwickeln sich schon ab 20 Repeats Symptome.^[1] Die Mutation im C9orf72-Gen wird autosomal-dominant vererbt. Die Penetranz des Gendefekts ist altersabhängig. Früher oder später erkranken jedoch alle Träger. Das Erkrankungsrisiko liegt im Alter von 58 Jahren bei ca. 50 %, im Alter von 83 Jahren hingegen bei 99,5 %.^[2]

Aufgrund der somatischen Instabilität der Mutation können genetische Mosaike auftreten, sodass bei einem Patienten die Anzahl der Repeats im Blut und im ZNS variieren können.

Weshalb die Repeats pathogen wirken, ist bisher (2024) nicht abschließend geklärt. Durch die Haploinsuffizienz können Transportprozesse, an denen C9orf72 beteiligt ist, gestört werden. Darüber hinaus führt die Hexanukleotidexpansion vermutlich zu einer Stabilisierung und Verlängerung der betroffenen prä-mRNA und damit zu einer Akkumulation von unlöslichen Proteinaggregaten.^[5] Ein weiterer möglicher Mechanismus ist die Toxizität von Polypeptiden durch eine aberrante Translation der Repeats (Repeat associated non-AUG translation, RAN-Translation).^[3]

C9orf72-Repeatexpansionen konnten ebenfalls bei einem Chorea-Huntington-ähnlichem Syndrom (Phänokopie) festgestellt werden und werden außerdem als eine seltene Ursache anderer neurodegenerativer Erkrankungen (z.B. PSP, Alzheimer-Krankheit, Parkinson) diskutiert.^[3]