Trinukleotiderkrankung
Synonyme: Trinucleotidkrankheit, Trinukleotid-Repeat-Erkrankung, expandierende Repeat-Erkrankung, Triplett-Repeat-Erkrankung, Triplettrepeatkrankheit
Englisch: trinucleotide repeat disorder, trinucleotide repeat expansion disorder, triplet repeat expansion disorder, codon reiteration disorder, trinucleotide repeat disease
Definition
Trinukleotiderkrankungen sind eine Gruppe genetisch-bedingter Erkrankungen, die durch die Expansion bestimmter DNA-Abschnitte gekennzeichnet sind. Diese Abschnitte bestehen aus sich wiederholenden Dreierabfolgen von Basenpaaren, sogenannten Triplett-Repeats. Die Erkrankungen manifestieren sich durch neuronale Funktionsstörungen.
Hintergrund
Die Triplett-Repeats können sich in Exons, Introns, Promotorregionen oder der 5'- bzw. 3'-untranslatierten Regionen von Genen befinden. Bei der Replikation kommt es durch die repetitiven Sequenzen zu einer Expansion oder Reduktion der Wiederholungen, die an die Tochterzellen weitergegeben wird. Die meisten Trinukleotiderkrankungen werden autosomal-dominant vererbt, wobei der Schweregrad der Erkrankung zunimmt und das Alter des Krankheitsausbruchs über mehrere Generationen hinweg abnimmt (Antizipation).
Pathomechanismus
Der Pathomechanismus unterscheidet sich bei den Erkrankungen. So führt die Expansion innerhalb von Exons meist zu abnormalen Interaktionen und zur Aggregation des betroffenen Proteins. Befinden sich die Triplett-Repeats jedoch in untranslatierten Bereichen, ist in der Regel die Genexpression beeinträchtigt. Zudem spielen epigenetische Mechanismen eine Rolle. Darüber hinaus weisen CpG-Inseln in der Nähe der Repeats eine Hypermethylierung auf.
Einteilung
Die Trinukleotiderkrankungen umfassen die Polyglutaminerkrankungen, bei denen die Expansion innerhalb eines Polyglutaminbereichs liegt sowie eine heterogene Gruppe von Nicht-Polyglutaminerkrankungen. Zu Letzterer zählen u.a.:
Quelle
- Barbé und Finkbeiner Genetic and Epigenetic Interplay Define Disease Onset and Severity in Repeat Diseases Front Aging Neurosci 2022