Tumorlyse-Syndrom

Das Gegenteil eines Tumorlyse-Syndroms ist die Tumor-Flare-Reaktion (TFR).

Wie normale Körperzellen enthalten Tumorzellen eine Vielzahl von Elektrolyten und stoffwechselaktiven Metaboliten. Im Fokus stehen vor allem Calcium, Kalium, Phosphat und aus Nukleinsäuren entstandene Harnsäure. Im Rahmen einer Chemotherapie kommt es zu einer plötzlichen Zerstörung vieler Tumorzellen, die durch das Zytostatikum hervorgerufen wird. Als direkte Folge des Zelluntergangs werden massenhaft Inhaltsstoffe der Zellkörper ins Blut freigesetzt und zirkulieren im Kreislauf. Durch die Überflutung des Organismus mit diesen Verbindungen kann es zu einer lebensbedrohlichen Entgleisung des Stoffwechsels kommen.

Neben der Chemotherapie kann das TLS auch spontan oder im Rahmen moderner Tumortherapien auftreten, z.B. bei

• Venetoclax
• CAR-T-Zelltherapie
• bispezifischen Antikörpern
• FLT3- und IDH-Inhibitoren
• Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten (ADC)
• BTK-Inhibitoren (selten)
• Immuntherapie (selten)

Das durch eine Tumorlyse am stärksten belastete Organ ist die Niere, da diese für die Ausscheidung vieler Metabolite zuständig ist. Nicht selten ist ein vollkommener Verlust der Nierenfunktion und eine lebenslange Dialysepflichtigkeit die Folge eines Tumorlyse-Syndroms.

Einige maligne Tumoren sind besonders empfindlich gegenüber Zytostatika. Diese Krebsarten zeichnen sich durch eine schnelle Mitoserate, also schnelles Wachstum, eine hohe Tumorlast oder eine ausgeprägte Therapiesensitivität aus – hier besteht eine erhöhte Gefahr eines Tumorlyse-Syndroms. Dazu zählen u.a.:

• Burkitt-Lymphom
• Lymphoblastisches B-Zell-Lymphom
• T-ALL
• chronische lymphatische Leukämie (CLL), insbesondere unter Therapie mit Venetoclax
• akute myeloische Leukämie mit Hyperleukozytose
• andere akute Leukämien und aggressive Lymphome

Ein mäßiges Risiko besteht bei:

• Plasmozytom
• Mantelzelllymphom
• kleinzelligem Bronchialkarzinom (SCLC)
• Keimzelltumoren
• Mammakarzinom
• Neuroblastom
• soliden Tumoren anderer Genese mit hoher Tumorlast

Vor Therapiebeginn erfolgt eine Risikostratifizierung. Bei hohem Risiko oder manifestem Tumorlyse-Syndrom sind engmaschige Laborkontrollen erforderlich, z.B. alle 4 bis 6 Stunden. Bei Hyperkaliämie ist ein kontinuierliches EKG-Monitoring indiziert. Laborchemisch werden insbesondere Harnsäure, Kalium, Phosphat, Calcium, Kreatinin und LDH kontrolliert.

Nach Gabe von Rasburicase müssen Blutproben zur Harnsäurebestimmung gekühlt transportiert und sofort analysiert werden, da es sonst zu falsch niedrigen Messwerten kommen kann.

Der wichtigste nephrotoxische Metabolit ist die übermäßig anfallende Harnsäure. Sie entsteht durch die Verstoffwechselung der aus den Tumorzellen stammenden Nukleinsäuren. Die große Menge an anfallender Harnsäure kann nicht mehr vollständig über die Niere ausgeschieden werden. Folge ist eine Auskristallisierung der Harnsäure mit anschließender Anreicherung im Nierenparenchym (akute Uratnephropathie) und erhöhtem Risiko eines Nierenversagens.

Des Weiteren steigt durch den Zellzerfall der Kaliumspiegel im Blut. Normalerweise liegt Kalium im Intrazellulärraum zwar in hoher Konzentration vor, im Blutplasma ist es aber nur sehr niedrig konzentriert. Ferner sieht man einen Anstieg der Lactatdehydrogenase (LDH) und des anorganischen Phosphats. Die Hyperphosphatämie führt zur Kalzium-Phosphat-Präzipitation in den Nieren, sodass eine sekundäre Hypokalzämie entsteht.

Neben den o.a. tumorabhängigen Faktoren wird das Risiko erhöht durch:

• eingeschränkte Nierenfunktion
• erhöhte LDH
• Exsikkose
• vorbestehende Hyperurikämie
• Organinfiltration der Niere

Am häufigsten tritt ein Tumorlyse-Syndrom 48 bis 72 Stunden (2 bis 3 Tage) nach Beginn der Chemotherapie auf, seltener innerhalb von wenigen Stunden.^[1]

Bei einer Strahlentherapie ist ein Tumorlyse-Syndrom deutlich seltener zu erwarten, da die malignen Zellen hier langsamer untergehen.

Anhand der Klassifikation nach Cairo-Bishop unterscheidet man:^[2]

• Labortechnisches Tumorlyse-Syndrom:
  • Harnsäure ≥ 8 mg/dl oder ≥ 25 % Anstieg gegenüber dem Wert vor Therapiebeginn
  • Serumkalium ≥ 6 mmol/l oder ≥ 25 % Anstieg
  • Serumphosphat > 1,45 mmol/l oder ≥ 25 % Anstieg
  • Serumcalcium ≤ 1,75 mmol/l oder ≥ 25 % Abfall
  • Die Veränderungen müssen innerhalb von 3 Tagen vor bis 7 Tagen nach Beginn einer zytoreduktiven Therapie auftreten.
• Klinisches Tumorlyse-Syndrom:
  • Labortechnisch nachgewiesenes Tumorlyse-Syndrom plus:
  • Kreatinin ≥ 1,5-Fache der oberen Normgrenze
  • oder Herzrhythmusstörungen bzw. plötzlicher Herztod
  • oder epileptischer Anfall

Die Therapie richtet sich nach Schweregrad und Risikokonstellation. Wesentliche Maßnahmen sind:

• ausreichende Flüssigkeitszufuhr
• Gabe von Rasburicase gegen den überhöhten Harnsäurespiegel
• Ausgleich der aus dem Gleichgewicht geratenen Elektrolyte und Metabolite

Bei schwerem Verlauf kann eine Nierenersatztherapie erforderlich werden. Die Harnalkalisierung ist umstritten und nicht standardmäßig empfohlen. Die Löslichkeit von Harnsäure wird zwar verbessert, aber die der Abbauprodukte von Allopurinol, Xanthin und Hypoxanthin verschlechtert. Weiterhin wird die Hypokalzämie durch vermehrte Calciumphosphat-Präzipitationen verstärkt. Vor der Gabe von Rasburicase muss ein G6PD-Mangel möglichst ausschgeschlossen sein.

Die Prophylaxe erfolgt risikoadaptiert. Grundlage sind eine ausreichende Hydrierung, engmaschige Laborkontrollen und der Verzicht auf nephrotoxische Medikamente (z.B. Aminoglykoside):

• niedriges Risiko: Hydrierung, ggf. ergänzt durch Allopurinol
• mittleres Risiko: eine Hydrierung in Kombination mit Allopurinol
• hohes Risiko: Hydrierung plus Rasburicase

Eine Kombination von Rasburicase und Allopurinol wird in der Regel nicht empfohlen. Darüber hinaus werden Medikamente vermieden, die den Kalium-, Phosphat- oder Harnsäurespiegel erhöhen (z.B. ACE-Hemmer). Sofern möglich wird auch auf Arzneistoffe, die eine Hyperkalzurie verurachen (z.B. Thiaziddiuretika) verzichtet.

Unter Therapie mit Venetoclax ist ein substanzspezifisches TLS-Prophylaxeprotokoll erforderlich. Es umfasst einen stufenweisen Dosistitration, eine risikoadaptierte Hydrierung, laborchemische Kontrollen vor und nach Dosiserhöhung sowie eine ambulante oder stationäre Überwachung je nach Risikokonstellation.

• Belay et al.: Tumor Lysis Syndrome in Patients with Hematological Malignancies Journal of Oncology, 2017
• Howard SC et al. Tumour lysis syndrome. Nat Rev Dis Primers. 2024
• Perissinotti AJ et al. Expert Consensus Guidelines. Cancer Treatment Reviews. 2023