Sevabertinib

Sevabertinib ist ein niedermolekularer Arzneistoff aus der Gruppe der Small Molecules. Die Summenformel der wasserfreien Verbindung lautet C₂₄H₂₅ClN₄O₅, die molare Masse beträgt 484,93 g/mol. Pharmazeutisch wird Sevabertinib als nichtstöchiometrisches Hydrat eingesetzt.^[2]

Sevabertinib hemmt reversibel die intrazelluläre Tyrosinkinasedomäne von HER2, das vom Gen ERBB2 kodiert wird. Darüber hinaus besitzt der Wirkstoff Aktivität am EGF-Rezeptor (EGFR). Seine Wirkung gegenüber mutierten HER2-Varianten ist stärker ausgeprägt als gegenüber dem EGFR-Wildtyp.

Durch die Kinasehemmung werden die Autophosphorylierung des Rezeptors und nachgeschaltete proliferationsfördernde Signalwege unterdrückt. Dadurch wird die Proliferation von Tumorzellen mit aktivierenden ERBB2-Mutationen, insbesondere HER2-Exon-20-Insertionen, gehemmt.^[3]

Nach oraler Einnahme wird die maximale Plasmakonzentration im Median nach etwa 2 Stunden erreicht. Der Steady State stellt sich innerhalb von ungefähr 3 Tagen ein. Die Plasmaproteinbindung beträgt etwa 95 %, die effektive Eliminationshalbwertszeit rund 8 Stunden.

Die Metabolisierung erfolgt überwiegend durch CYP3A4, in geringerem Umfang durch CYP1A1. Nach Gabe einer radioaktiv markierten Dosis wurden etwa 84 % über die Fäzes und 10 % über den Urin ausgeschieden. Eine fettreiche Mahlzeit vermindert die systemische Exposition. Sevabertinib soll entsprechend der US-Fachinformation zusammen mit Nahrung eingenommen werden.^[2]

Sevabertinib wird bei mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem, nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom (NSCLC) eingesetzt, wenn folgende Voraussetzungen erfüllt sind:

• Nachweis einer aktivierenden Mutation der HER2-Tyrosinkinasedomäne durch einen zugelassenen Begleittest
• vorausgegangene systemische Chemotherapie

Die Zulassung beruht auf Ergebnissen der offenen Phase-I/II-Studie SOHO-01. Bei vorbehandelten Patienten ohne vorherige HER2-gerichtete Therapie wurde eine objektive Ansprechrate von 64 % beobachtet. Nach vorausgegangener Behandlung mit einem HER2-gerichteten Antikörper-Wirkstoff-Konjugat betrug sie 38 %.^[4]

Sevabertinib ist als Filmtablette mit 10 mg Wirkstoff erhältlich.

Die empfohlene Dosis beträgt 20 mg zweimal täglich. Die Behandlung wird bis zur Progression der Erkrankung oder bis zum Auftreten einer nicht tolerierbaren Toxizität fortgeführt. Die Tabletten sollen unzerkaut eingenommen werden.

Bei relevanten Nebenwirkungen sind Therapieunterbrechungen oder Dosisreduktionen auf 10 mg zweimal täglich beziehungsweise 10 mg einmal täglich vorgesehen.^[2]

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Zu den häufigsten Nebenwirkungen gehören:

• Diarrhö
• Exanthem
• Paronychie
• Stomatitis
• Übelkeit

Weitere klinisch relevante Risiken sind:

• Hepatotoxizität mit Erhöhung der Transaminasen
• Erhöhung von Lipase und Amylase
• okuläre Toxizität, unter anderem Hornhauttveränderungen
• interstitielle Lungenerkrankung (ILD) beziehungsweise Pneumonitis
• Elektrolytstörungen, insbesondere Hypokaliämie und Hyponatriämie
• Lymphopenie

Cave: Bei neu auftretender oder zunehmender Dyspnoe, Husten oder Fieber muss eine interstitielle Lungenerkrankung ausgeschlossen werden. Bei bestätigter ILD beziehungsweise Pneumonitis ist Sevabertinib dauerhaft abzusetzen.^[2]

Sevabertinib ist ein Substrat von CYP3A. Starke CYP3A4-Inhibitoren können die Exposition erhöhen und sollten vermieden werden. Ist ihre Anwendung unvermeidbar, ist eine Dosisreduktion erforderlich. Starke und moderate CYP3A4-Induktoren können die Sevabertinib-Konzentration deutlich vermindern und sollen ebenfalls nicht gleichzeitig eingesetzt werden.

Sevabertinib hemmt selbst CYP3A4 und den P-Glykoprotein-Transporter. Dadurch kann die Exposition empfindlicher Substrate dieser Systeme ansteigen.^[2]

Aufgrund möglicher embryofetaler Schäden darf Sevabertinib in der Schwangerschaft nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden. Vor Therapiebeginn soll bei Frauen im gebärfähigen Alter eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden.

Frauen und Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter sollen während der Therapie und für eine Woche nach der letzten Dosis eine zuverlässige Kontrazeption anwenden. Während der Behandlung und bis eine Woche nach Therapieende soll nicht gestillt werden.^[2]

Sevabertinib wurde am 19. November 2025 unter dem Handelsnamen Hyrnuo^® von der Food and Drug Administration (FDA) beschleunigt zugelassen.^[1] In der EU besteht derzeit (2026) keine Zulassung.

Eine Nutzenbewertung durch den Gemeinsamen Bundesausschuss nach § 35a SGB V liegt mangels europäischer beziehungsweise deutscher Zulassung derzeit nicht vor.