Resmetirom

THR-β kommt unter anderem in der Leber und in der Niere vor und spielt dort eine wichtige Rolle für den Metabolismus. Bei der MASH kommt es zu einer Herunterregulierung von THR-β. Dadurch ist die mitochondriale Funktion und die β-Oxidation von Fettsäuren gestört, was eine Fibrosierung der Leber fördert.

Bis 2024 existierte keine zugelassene Behandlung der MASH. Eine Behandlungsmöglichkeit könnte neben der Prognoseverbesserung – bei adäquater Kosten-Nutzen-Relation – auch zu Einsparungen im Gesundheitssystem führen.^[1]

Resmetirom ist ein Pyridazin- und Uracil-Derivat. Die Summenformel ist C₁₇H₁₂Cl₂N₆O₄. Der chemische Name lautet:

• 2-[3,5-Dichlor-4-[(6-oxo-5-propan-2-yl-1H-pyridazin-3-yl)oxy]phenyl]-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-6-carbonitril (IUPAC)

Die molare Masse beträgt 435,2 g/mol, der Oktanol-Wasser-Koeffizient (logP) 3,6. Die CAS-Nummer ist 920509-32-6.

Resmetirom ist ein selektiver, partieller Agonist des Schilddrüsenhormonrezeptors β (THR-β), der hauptsächlich in der Leber vorkommt und dessen Aktivierung zu einer Abnahme der intrahepatischen Triglyceride führt. Die Konzentrationen des Prohormons FT4 (Freies Tetrajodthyronin) nimmt ab, die des Sexualhormon-bindenden Globulins (SHBG) steigt an.

Die Wirkungen des Schilddrüsenhormons außerhalb der Leber (z.B. am Herzen und den Knochen) werden durch THR-α vermittelt.^[2]

Resmetirom wird nach oraler Aufnahme rasch resorbiert. Maximale Plasmaspiegel werden nach 4 Stunden erreicht. Die Plasmaproteinbindung beträgt 99 %, das Verteilungsvolumen 68 Liter (ca. 1 l/kgKG). Die Biotransformation in der Leber erfolgt über das Cytochrom-P450-Isoenzym CYP2C8. Die Exkretion der Metaboliten erfolgt zu 67 % mit den Fäzes und zu 24 % mit dem Urin. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 4,5 Stunden.^[2]

Resmetirom ist indiziert in Kombination mit Diät und physischer Aktivität zur Behandlung von Erwachsenen mit nicht zirrhotischer, nichtalkoholischer Steatohepatitis, bei denen eine mäßige bis fortgeschrittene Leberfibrose (Fibrosestadien F2 bis F3) besteht.^[2]

Resmetirom steht in Form von Tabletten zur oralen Anwendung zur Verfügung.

Die Dosierung ist abhängig vom Körpergewicht. Bei einem Körpergewicht unter 100 kg beträgt die empfohlene Dosierung 80 mg einmal täglich, bei einem Körpergewicht über 100 kg 100 mg einmal täglich. Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

In einer randomisierten, doppelblinden und placebokontrollierten seriellen Phase-2-Leberbiopsiestudie bei Erwachsenen konnte mit Resmetirom eine Reduktion des Leberfettwertes erzielt werden (-32,9 % gegenüber -10,4 % unter Placebo). In einer anschließenden offenen Verlängerung der Studie mit einer Dosis von 80 mg und 100 mg konnte der Effekt nach 36 Monaten nochmals gesteigert werden (-50 % bzw. -64 %).^[3]

Eine Phase-3-Studie (n=966) untersuchte die Wirksamkeit von Resmetirom über 52 Wochen. Dabei wurde bei 25,9 % der mit 80 mg und 29,9 % der mit 100 mg behandelten Patienten eine Auflösung der Hepatitis durch Senkung des NAFLD Activity Scores (NAS) um mindestens 2 Punkte ohne Verschlechterung der Fibrose beobachtet. Bei 24,2 % (80 mg) und 25,9 % (100 mg) der Patienten konnte eine Reduktion der Fibrose ohne Verschlechterung des NAFLD Activity Scores festgestellt werden. Die Ergebnisse unterschieden sich signifikant von der Placebogruppe.^[4]

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen von Resmetirom betreffen den Gastrointestinaltrakt (Übelkeit, Erbrechen, Durchfall oder Obstipation und Bauchschmerzen). Darüber hinaus können Pruritus und Schwindel auftreten.^[2]

Diese Nebenwirkungen betreffen hauptsächlich den Anfang der Behandlung und verschwinden häufig innerhalb der ersten Behandlungswoche.

Unter der Therapie mit Resmetirom sind ferner hepatotoxische Effekte, Cholezystitis oder Cholelithiasis sowie eine durch Gallensteine verursachte obstruktive Pankreatitis aufgetreten.

Wenn Resmetirom gleichzeitig mit Statinen (z.B. Atorvastatin, Pravastatin, Rosuvastatin, Simvastatin) verarbeicht wird, kann es zu einer Zunahme der unerwünschten Wirkungen dieser Lipidsenker kommen (z.B. Myalgie, Rhabdomyolyse).^[2]

• Überempfindlichkeit gegen Resmetirom oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels.

In tierexperimentellen Studien wurden keine reproduktionstoxische Wirkungen festgestellt. Ob es zu einem Übertritt in die Muttermilch kommt, ist nicht bekannt.

Es liegen aktuell (2024) keine Erfahrungen zur Symptomatik einer Überdosierung oder Vergiftung vor. Es ist davon auszugehen, dass es zu einer Verstärkung der gastrointestinalen Nebenwirkungen kommen kann. Eine primäre Giftentfernung durch Verabreichung von Aktivkohle kann innerhalb einer Stunde nach der Ingestion erfolgen. Die weitere Behandlung erfolgt in jedem Fall symptomatisch. Ein spezifisches Antidot steht bisher (2024) nicht zur Verfügung. Aufgrund seiner pharmakokinetischen Eigenschaften (hohe Plasmaproteinbindung, kleines Verteilungsvolumen) ist eine sekundäre Giftentfernung durch Hämodialyse nicht effektiv.

Resmetirom erhielt im März 2024 von der FDA in den USA eine beschleunigte Zulassung (accelerated approval) aufgrund der Ergebnisse einer Phase-3-Studie. In der EU wird eine Zulassung für die Behandlung von MASH geprüft.^[5][6]

• Drugbank - Resmetirom, abgerufen am 16.03.2024
• PubChem: 15981237
• MeSH: 67588408