Repotrectinib

Repotrectinib lässt sich formal auch den Multikinase-Inhibitoren zuordnen, wird aber primär als ROS1-Inhibitor positioniert.

Reptrectinib ist eine makrozyklische Verbindung mit mehreren Stereozentren. Die Summenformel lautet C₁₈H₁₈FN₅O₂. Die molekulare Masse wird mit 355,4 g/mol angegeben.^[1]

Fusionsproteine mit ROS1-Domäne können durch die Überaktivierung verschiedener Signalwege zu einer verstärkten Zellproliferation und damit zu einem ungehemmten Tumorwachstum führen. Dazu zählen z.B. SDC4-ROS1 und CD74-ROS1 sowie diverse Mutationen dieser Proteine.

Repotrectinib hemmt das Protoonkogen ROS1 sowie die Tyrosinkinasen TrkA, TrkB und TrkC. Der Wirkstoff unterdrückt dadurch die Zellproliferation, was zu einer Regression des Tumors führt.

Das Verteilungsvolumen von Repotrectinib beträgt 432 Liter, die Eliminationshalbwertszeit liegt bei 44,5 Stunden. Da Repotrectinib Substrat und Induktor von CYP3A4 ist, beträgt die Halbwertszeit zu Beginn der Therapie 68,6 Stunden.^[2]

• Behandlung erwachsener Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem, nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC), das ROS1-positiv ist
• Behandlung fortgeschrittener solider Tumore mit NTRK-Genfusion bei Patienten ab 12 Jahren, die zuvor einen NTRK-Inhibitor erhalten haben oder bei denen eine andere Therapieoptionen einen begrenzten klinischen Nutzen bringen^[2]

Repotrectinib ist als Hartkapsel erhältlich.

Die Behandlung mit Repotrectinib erfolgt erst, nachdem auf das Vorhandensein von ROS1 oder NTRK getestet wurde.

Bei NSCLC beträgt die empfohlene Dosierung einmal täglich 160 mg für 14 Tage, gefolgt von 160 mg zweimal täglich. Bei soliden Tumoren mit NTRK-Genfusion beträgt die empfohlene Dosis 160 mg einmal täglich für 14 Tage, gefolgt von 160 mg zweimal täglich.

Die Therapie wird bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten nicht vertretbarer Nebenwirkungen durchgeführt. Bei Nebenwirkungen kann die Dosis schrittweise reduziert werden.

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Zu den Nebenwirkungen gehören u.a.:

• Benommenheit, Ataxie, kognitive Störungen, Beeinträchtigung der Verkehrstüchtigkeit, Parästhesie, periphere Neuropathie, Kopfschmerzen, Dysgeusie
• interstitielle Lungenerkrankung, Pneumonitis; Husten, Giemen, Brustschmerzen, Engegefühl in der Brust, Hämoptyse
• erhöhtes Risiko für Knochenfrakturen
• Hepatotoxizität
• Embryotoxizität
• Anämie
• Hyperurikämie
• Sehstörungen
• Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, Diarrhö, Bauchschmerzen
• Muskelschwäche, Arthralgie, Schmerzen in den Extremitäten, Myalgie, Rückenschmerzen
• Fieber, Ermüdung, verminderter Appetit, periphere Ödeme
• erhöhte Laborparameter: Kreatinphosphokinase, ALAT, AST, γ-GT, alkalische Phosphatase
• erniedrigte Laborparameter: Lymphozytenzahl, Leukozytenzahl, Neutrophilenzahl

Da Repotrectinib durch CYP3A4 verstoffwechselt wird, kann die gleichzeitige Gabe von CYP3A4-Inhibitoren das Risiko für Nebenwirkungen erhöhen. Dasselbe gilt für P-gp-Inhibitoren. CYP3A4- oder P-gp-Induktoren verringern die Exposition von Repotrectinib, was die Wirkung reduziert.

Da Repotrectinib ein moderater CYP3A4- und CYP2B6-Induktor ist, kann es mit Substraten dieser Enzyme zu Wechselwirkungen kommen.

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff

Repotrectinib wurde im November 2023 in den USA von der FDA zur Behandlung von NSCLCs zugelassen. Im Juni 2024 folgte eine Indikationserweiterung in Richtung der Behandlung von fortgeschrittenen soliden Tumoren mit einem NTRK-Fusionsgen. In der EU wurde Repotrectinib im Jahr 2025 zugelassen.

• L01EX28