Kranio-Osteoarthropathie
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LoslegenSynonyme: Reginato-Schiapachasse-Syndrom, Currarino-Krankheit, familiäre idiopathische Osteoarthropathie, PHOAR1
Englisch: cranio-osteoarthropathy, familial idiopathic osteoarthropathy
Definition
Die Kranio-Osteoarthropathie ist eine seltene, meist autosomal-rezessiv vererbte Form der primären hypertrophen Osteoarthropathie, die durch Störungen im Prostaglandin E2-Signalweg verursacht wird. In der internationalen Nosologie genetischer Skeletterkrankungen von 2023 wird sie der HPGD-assoziierten hypertrophen Osteoarthropathie zugeordnet.[1]
Hintergrund
Die Erkrankung wurde 1961 von Currarino und Mitarbeitern als familiäre idiopathische Osteoarthropathie beschrieben.[2] Reginato und Mitarbeiter berichteten 1982 über drei Kinder mit familiärer idiopathischer hypertropher Osteoarthropathie und Defekten der Schädelnähte.[3] In der Literatur sind etwa 30 Fälle beschrieben.[4]
Cave: Die Bezeichnung Currarino-Syndrom wird auch für eine andere Erkrankung verwendet (Trias aus Sakrumdefekt, präsakraler Raumforderung und anorektaler Fehlbildung).[5] Sie ist nicht mit der Kranio-Osteoarthropathie identisch.
Ätiologie
Ursächlich für die Kranio-Osteoarthropathie sind meist Mutationen der Gene SLCO2A1 oder HPGD. Diese führen dazu, dass Prostaglandin E2 (PGE2) nicht mehr richtig transportiert oder abgebaut werden kann.
Das HPGD-Gen kodiert die 15-Hydroxyprostaglandin-Dehydrogenase, die für die intrazelluläre Inaktivierung von Prostaglandin E2 wesentlich ist. Der Enzymdefekt führt zu einer verminderten PGE2-Degradation und erhöhten PGE2-Spiegeln.[6]
Das SLCO2A1-Gen kodiert den Prostaglandin-Transporter OATP2A1 (PGT), der PGE2 für den Abbau in die Zelle aufnimmt. Außerdem unterstützt er die Freisetzung neu synthetisierter Prostaglandine aus der Zelle. Bei Funktionsverlust des Transporters resultieren somit erhöhte PGE2-Spiegel.
In den ersten zehn beschriebenen Familien waren die Eltern bis auf eine Ausnahme blutsverwandt.[7]
Pathophysiologie
PGE2 beeinflusst unter anderem Zellproliferation und Angiogenese. Histologisch finden sich in betroffenen Geweben unter anderem Ödeme, Gefäßproliferation und vermehrte Kollagenablagerungen; in Knochenmarkbiopsien wurde zudem eine vermehrte Fibroblastenproliferation beschrieben. Diese Veränderungen werden mit Trommelschlägelfingern, Hautveränderungen und Gelenkbeschwerden in Verbindung gebracht. Darüber hinaus ist bekannt, dass PGE2 sowohl die Funktion von Osteoblasten als auch von Osteoklasten fördert. Wie die erhöhten PGE2-Spiegel zur periostalen Knochenneubildung führen, ist jedoch nicht vollständig geklärt. In histologischen Untersuchungen fanden sich keine Hinweise auf eine entzündliche oder autoimmune Genese.[6]
Einteilung
Die primäre hypertrophe Osteoarthropathie wird nach dem ursächlichen Gen und dem Erbgang in drei Typen unterteilt.[6] Die Kranio-Osteoarthropathie gehört zur HPGD-assoziierten Form (PHOAR1). Diese umfasst nach der Nosologie 2023 außerdem einzelne Fälle einer rezessiven Pachydermoperiostose und rezessiv vererbte isolierte Trommelschlägelfinger.[1]
| Typ | Gen und Erbgang | Beginn | Besonderheiten |
|---|---|---|---|
| PHOAR1 (Kranio-Osteoarthropathie) | HPGD, autosomal-rezessiv | Kindesalter (Median etwa 2 Jahre), Geschlechterverhältnis etwa 1:1 | Schädelnahtdefekte und persistierender Ductus arteriosus kommen häufiger vor als bei PHOAR2 (Ductus insgesamt selten); Urin-PGE2 erhöht, PGE-M erniedrigt |
| PHOAR2 | SLCO2A1, autosomal-rezessiv | meist Pubertät, fast nur Männer | stärkere Haut-, Knochen- und Gelenkveränderungen; häufiger gastrointestinale Beteiligung und Anämie |
| PHOAD | SLCO2A1, autosomal-dominant (monoallelisch) | meist Pubertät, fast nur Männer | meist mildere Verläufe, variable Expressivität |
Symptome
Die Erkrankung manifestiert sich meist im frühen Kindesalter.[4][6] Typisch sind:
- Trommelschlägelfinger und -zehen[4] sowie Uhrglasnägel[8]
- radiale Abweichung der Finger (Klinodaktylie)[4]
- ekzematöse Hautveränderungen[4]
- Arthralgien, Gelenkschwellungen oder eine Arthritis[4][6]
- symmetrische Periostose (periostale Knochenneubildung) der langen Röhrenknochen[6], teils mit verbreiterten Diaphysen, Achsabweichung der Tibia und Genu valgum[8]
- verzögerte Ossifikation des Neurokraniums mit persistierenden, weiten Fontanellen, verzögertem Schluss der Schädelnähte und vermehrten Schaltknochen[4]
Gelegentlich tritt ein angeborener Herzfehler hinzu.[4] Beschrieben wird vor allem ein persistierender Ductus arteriosus Botalli, der bei PHOAR1 häufiger vorkommt als bei PHOAR2.[6] Bei primären hypertrophen Osteoarthropathien allgemein können außerdem Pachydermie und Hyperhidrose auftreten; Pachydermie und Trommelschlägelfinger sind bei PHOAR1 meist milder ausgeprägt als bei PHOAR2.[6]
Diagnostik
Die Verdachtsdiagnose ergibt sich aus der Kombination von früh auftretenden Trommelschlägelfingern, periostaler Knochenneubildung und verminderter Ossifikation des Neurokraniums.[8]
Röntgenaufnahmen des Schädels zeigen persistierende Fontanellen, offene Schädelnähte und zahlreiche Schaltknochen.[8] An den langen Röhrenknochen finden sich eine symmetrische Periostose[6][9] und verbreiterte Diaphysen.[8] Gelegentlich besteht eine Akroosteolyse.[6]
Die Diagnose wird durch den Nachweis biallelischer pathogener Varianten im HPGD-Gen molekulargenetisch gesichert.[7] Biochemisch sind die PGE2-Konzentration im Urin erhöht und der PGE2-Metabolit (PGE-M) im Urin erniedrigt. Zudem können Knochenbildungsmarker wie die alkalische Phosphatase und das Osteocalcin erhöht sein.[6]
Differentialdiagnosen
Differentialdiagnostisch sind andere Formen der primären hypertrophen Osteoarthropathie (Pachydermoperiostose), insbesondere die SLCO2A1-assoziierten Typen, Akromegalie sowie ein Pseudoklubbing, zum Beispiel bei sekundärem Hyperparathyreoidismus, Sklerodermie oder Sarkoidose, abzugrenzen. Vor der Einordnung als primäre Erkrankung müssen sekundäre hypertrophe Osteoarthropathien bei pulmonalen, kardialen, gastrointestinalen, infektiösen oder neoplastischen Grunderkrankungen ausgeschlossen werden.[6]
Therapie
Eine kausale Therapie ist nicht verfügbar. Die Betreuung erfolgt interdisziplinär unter Einbeziehung von Pädiatrie, Rheumatologie, Humangenetik, Orthopädie, Dermatologie und bei persistierendem Ductus arteriosus der Kinderkardiologie.
Zur Behandlung von Arthralgien, Gelenkschwellungen und entzündlich anmutenden Weichteilbeschwerden werden NSAR beziehungsweise selektive COX-2-Hemmer (zum Beispiel Etoricoxib) eingesetzt. Sie können die Beschwerden und Hautveränderungen vermindern, beeinflussen eine bereits bestehende Periostose jedoch meist nur gering. Bei längerer Anwendung sind insbesondere gastrointestinale, renale und kardiovaskuläre Risiken zu berücksichtigen. Wegen gastrointestinaler Nebenwirkungen ist eine Langzeitanwendung nicht für alle Patienten möglich.[6][10]
Bei therapierefraktären Knochenschmerzen wurden in einzelnen Berichten Bisphosphonate eingesetzt; die Evidenz hierfür ist begrenzt.[6][11] Physiotherapie, Hilfsmittelversorgung und orthopädische Verlaufskontrollen dienen dem Erhalt der Gelenkbeweglichkeit und der Behandlung von Achsfehlstellungen. Ausgeprägte funktionell relevante Deformitäten können eine operative Korrektur erfordern.
Eine spezifische immunmodulatorische oder immunsuppressive Therapie der Gelenk- und Weichteilveränderungen ist nicht etabliert.[6]
Prognose
Aufgrund der sehr geringen Fallzahl ist der Langzeitverlauf der Kranio-Osteoarthropathie nur unzureichend beschrieben. Die Erkrankung beginnt typischerweise im Kindesalter.[4]
Die symptomatische Behandlung lindert die Beschwerden, beseitigt die zugrunde liegende Störung des Prostaglandinstoffwechsels jedoch nicht.[6]
Quellen
- ↑ 1,0 1,1 Unger S et al. Nosology of genetic skeletal disorders: 2023 revision. Am J Med Genet A. 2023;191(5):1164-1209.
- ↑ Currarino G, Tierney RC, Giesel RG, Weihl C. Familial idiopathic osteoarthropathy. AJR Am J Roentgenol. 1961;85:633-644.
- ↑ Reginato AJ, Schiapachasse V, Guerrero R. Familial idiopathic hypertrophic osteoarthropathy and cranial suture defects in children. Skeletal Radiol. 1982;8(2):105-109.
- ↑ 4,0 4,1 4,2 4,3 4,4 4,5 4,6 4,7 4,8 Cranio-osteoarthropathy. Orphanet (ORPHA:1525), abgerufen am 09.11.2026.
- ↑ Dworschak GC, Reutter HM, Ludwig M. Currarino syndrome: a comprehensive genetic review of a rare congenital disorder. Orphanet J Rare Dis. 2021;16(1):167.
- ↑ 6,00 6,01 6,02 6,03 6,04 6,05 6,06 6,07 6,08 6,09 6,10 6,11 6,12 6,13 6,14 6,15 Lu Q et al. Primary hypertrophic osteoarthropathy: genetics, clinical features and management. Front Endocrinol (Lausanne). 2023;14:1235040.
- ↑ 7,0 7,1 Diggle CP et al. Common and recurrent HPGD mutations in Caucasian individuals with primary hypertrophic osteoarthropathy. Rheumatology (Oxford). 2010;49(6):1056-1062.
- ↑ 8,0 8,1 8,2 8,3 8,4 Chen X et al. Cranio-osteoarthropathy: a rare variant of hypertrophic osteoarthropathy. Ir J Med Sci. 2012;181(2):257-261.
- ↑ Yap FY et al. Hypertrophic osteoarthropathy: clinical and imaging features. Radiographics. 2017;37(1):157-195.
- ↑ Etoricoxib nio 30 mg Filmtabletten. Fachinformation, Abschnitt 4.4. fachinfo.de, abgerufen am 09.11.2026.
- ↑ Martinez-Lavin M. Miscellaneous non-inflammatory musculoskeletal conditions. Pachydermoperiostosis. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2011;25(5):727-734.