Givosiran

Givosiran besitzt die chemische Summenformel C₅₂₄H₆₉₄F₁₆N₁₇₃O₃₁₆P₄₃S₆ und hat eine molare Masse von 1.711 g/mol.

Bei der akuten hepatischen Porphyrie handelt es sich um eine seltene genetische Erkrankung, bei der es aufgrund eines Enzymmangels zu einer Störung der Hämsynthese kommt. Entsprechend fallen vermehrt Häm-Vorstufen (Porphyrine) an und lagern sich in den Geweben ab.

Givosiran ist eine doppelsträngige, kleine interferierende Ribonukleinsäure (siRNA). Sie bewirkt einen Abbau der mRNA von Delta-Aminolävulinatsynthase (ALAS1) in den Leberzellen. Dadurch verringert sich der Blutspiegel der neurotoxischen Zwischenprodukte Aminolävulinsäure (ALA) und Porphobilinogen (PBG), die als wichtigste Faktoren der AHP gelten. Nach rund 3 Monaten verringern sich die Serumspiegel beider Stoffe um über 90 %.

Givosiran wird nach subkutaner Gabe schnell resorbiert und erreicht eine maximale Plasmakonzentration nach 0,5-2 Stunden. Die Plasmaproteinbindung liegt bei über 90 % und das Verteilungsvolumen bei 10,4 Litern.

Nukleasen bauen Givosiran ohne Beteiligung von CYP450-Enzymen zu Oligonukleotiden ab. Die Plasmahalbwertszeit von Givosiran liegt bei 5 Stunden.

Givosiran ist indiziert für die Behandlung einer akuten hepatischen Porphyrie (AHP) (v.a. einer akuten intermittierenden Porphyrie) bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren.

Givosiran liegt als farblose bis gelbe Injektionslösung mit 189 mg Givosiran als Natriumsalz vor. Der Arzneistoff wird subkutan in den Bauch oder alternativ in Oberschenkel oder Oberarm injiziert.

Givosiran wird einmal monatlich in einer Dosis von 2,5 mg/kgKG verabreicht. Das maximal zulässige Volumen für eine Einzelinjektion beträgt 1,5 ml, sodass ggf. Mehrfachinjektionen notwendig sind.

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Bei Givosiran können folgende Nebenwirkungen auftreten:

• Übelkeit
• Erhöhung der Transaminasen, v.a. 3-5 Monate nach Behandlungsbeginn
• Erhöhung des Serumkreatinins und Abnahme der GFR
• Reaktionen an der Injektionsstelle
• Hautausschlag (incl. Pruritus, Urtikaria)
• Fatigue
• Überempfindlichkeitsreaktion bis hin zur Anaphylaxie

Givosiran führt zu einer leichten bis mäßig reduzierten Wirksamkeit einiger CYP450-Enzyme in der Leber. Dadurch kann sich die Plasmaexposition entsprechender CYP-Substrate erhöhen, z.B. von:

• Koffein (CYP1A2)
• Dextromethorphan (CYP2D6)
• Omeprazol (CYP2C19)
• Midazolam (CYP3A4)

Givosiran ist kontraindiziert bei einer Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder anderen Inhaltsstoffen.

Des Weiteren sollte Givosiran nur unter strenger Nutzen-Risiko-Abwägung eingesetzt werden bei:

• schwerer Leberinsuffizienz
• schwerer Niereninsuffizienz incl. Dialysepatienten
• Personen < 12 Jahren
• Schwangerschaft: maternale Toxizität im Tierversuch
• Stillzeit

Givosiran ist seit November 2019 in den USA und seit März 2020 in Europa zugelassen. Givosiran hat sowohl in den USA als auch in der EU einen Orphan-Drug-Status. Der Vertrieb erfolgt durch Alnylam Pharmaceuticals.

Die Veröffentlichung der Nutzenbewertung von Givosiran wird für Ende 2020 erwartet.^[1]

Jede Durchstechflasche Givlaari^® kostet 56.425,30 € (Stand 04/20). Die durchschnittlichen Jahrestherapiekosten pro Patienten betragen entsprechend ca. 677.000 €.

• Fachinformation Givlaari^®, abgerufen am 28.04.2020
• ENVISION-Studie, abgerufen am 28.04.2020
• Alnylam Präsentation, abgerufen am 28.04.2020
• Arzneimitteldatenbank i:fox (Arzneimittelpreis) (04/20)