Familäre Alzheimer-Krankheit
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Loslegennach dem deutschen Psychiater und Neuropathologen Alois Alzheimer (1864–1915)
Synonyme: erbliche Alzheimer-Krankheit, autosomal-dominante Alzheimer-Krankheit, FAD
Englisch: familial Alzheimer's disease, autosomal dominant Alzheimer's disease (ADAD)
Definition
Die familiäre Alzheimer-Krankheit, kurz FAD, ist die seltene, autosomal-dominant vererbte Form der Alzheimer-Krankheit. Sie wird durch krankheitsverursachende Mutationen in einem von drei Genen – APP, PSEN1 oder PSEN2 – ausgelöst und manifestiert sich typischerweise früh, meist vor dem 60. bis 65. Lebensjahr.[1]
Hintergrund
Nur etwa 0,5 % aller Alzheimer-Erkrankungen sind auf eine solche Einzelgenmutation zurückzuführen. Die Prävalenz der monogenen FAD wird auf rund 5 bis 10 pro 100.000 Einwohner geschätzt.[1] Die überwiegende Mehrheit aller Alzheimer-Fälle tritt dagegen als sporadische, spätmanifeste Form (LOAD) nach dem 65. Lebensjahr auf.
Von der monogenen FAD abzugrenzen ist die bloße familiäre Häufung der spätmanifesten Alzheimer-Krankheit. Diese beruht nicht auf einem einzelnen krankheitsverursachenden Gen, sondern auf einem Zusammenspiel mehrerer Risikofaktoren, unter denen das ε4-Allel des Gens APOE am bedeutendsten ist. APOE ε4 erhöht das Erkrankungsrisiko, ist aber weder notwendig noch hinreichend für die Erkrankung.[1]
Ätiologie
Die FAD wird autosomal-dominant vererbt. Für Kinder eines betroffenen Elternteils besteht daher eine Wahrscheinlichkeit von 50 %, die Mutation zu erben. Ursächlich sind in nahezu allen Fällen Missense-Mutationen, seltener kleine Insertionen, Deletionen oder Genduplikationen. Bei den meisten Mutationen in PSEN1 und APP ist von einer vollständigen Penetranz auszugehen, während PSEN2-Mutationen eine variablere Ausprägung mit teils reduzierter Penetranz zeigen.[1]
| Gen | Protein | Chromosom | Anteil der FAD-Familien | Mittleres Manifestationsalter |
|---|---|---|---|---|
| APP | Amyloid-Vorläuferprotein | 21q21 | ca. 15 % | ca. 51 Jahre |
| PSEN1 | Präsenilin 1 | 14q24.3 | ca. 80 % | ca. 44 Jahre |
| PSEN2 | Präsenilin 2 | 1q42 | ca. 4 % | ca. 54 Jahre |
PSEN1 ist mit Abstand das am häufigsten betroffene Gen und zugleich mit dem frühesten Erkrankungsbeginn assoziiert.[2] Die krankheitsverursachenden Gene wurden in den 1990er-Jahren identifiziert: APP als erstes Gen,[3] gefolgt von PSEN1[4] und PSEN2[5]. Auch Genduplikationen des APP-Locus können eine FAD auslösen, häufig verbunden mit einer ausgeprägten zerebralen Amyloidangiopathie.[6]
Nicht jede FAD ist familiär erkennbar. In einem Teil der frühmanifesten Fälle entsteht die Mutation de novo, sodass die Familienanamnese trotz monogener Ursache leer bleiben kann.[2] Auch die frühe Alzheimer-Pathologie bei Menschen mit Down-Syndrom (Trisomie 21) ist genetisch bedingt. Durch die zusätzliche Kopie des auf Chromosom 21 gelegenen APP-Gens kommt es zu einer erhöhten Bildung von Beta-Amyloid.
Pathophysiologie
Alle bislang bekannten FAD-Mutationen führen zu einer vermehrt amyloidogenen Prozessierung des Amyloid-Vorläuferproteins und damit zu einer erhöhten Bildung des besonders aggregationsfreudigen Peptids Aβ42. APP wird durch die Beta-Sekretase und die Gamma-Sekretase gespalten, wobei das amyloidogene Aβ entsteht. Die Präseniline bilden die katalytisch aktive Untereinheit der Gamma-Sekretase – Mutationen in PSEN1 oder PSEN2 verändern deren Schnittverhalten zugunsten von Aβ42. APP-Mutationen liegen typischerweise in der Nähe der Sekretase-Schnittstellen.[1]
Die Aggregation von Aβ im Hirnparenchym führt zur Bildung seniler Plaques, die Ablagerung in Gefäßwänden zur zerebralen Amyloidangiopathie. Intrazellulär kommt es zusätzlich zur Aggregation von abnorm phosphoryliertem Tau-Protein in Form neurofibrillärer Bündel. Der Neuronenverlust beginnt typischerweise im entorhinalen Kortex und im Hippocampus, was das frühe Leitsymptom der Gedächtnisstörung erklärt.
Symptome
Klinisch ist die FAD von der sporadischen Alzheimer-Krankheit meist nicht zu unterscheiden. Im Vordergrund steht eine progrediente Demenz mit zunehmender Störung des Kurzzeitgedächtnisses, später begleitet von Aphasie, Apraxie, Orientierungsstörungen und Persönlichkeitsveränderungen. Charakteristisch für die FAD ist der frühe Erkrankungsbeginn.
Einzelne Mutationen – vor allem bestimmte PSEN1-Varianten – können mit atypischen Zusatzsymptomen einhergehen, etwa einer spastischen Paraparese oder einer zerebellären Ataxie.[2]
Diagnostik
Klinische Untersuchung
Die klinische Diagnose stützt sich auf die neuropsychologische Untersuchung und den Ausschluss anderer Demenzursachen, idealerweise im Rahmen einer spezialisierten Gedächtnissprechstunde. Eine sorgfältige Familienanamnese über mehrere Generationen ist für die Verdachtsstellung einer FAD entscheidend.
Labor
Im Liquor zeigt sich das für die Alzheimer-Krankheit typische Biomarker-Muster mit erniedrigtem Aβ42 sowie erhöhtem Gesamt-Tau und Phospho-Tau.[2] Die Diagnosesicherung erfolgt molekulargenetisch durch Sequenzierung von APP, PSEN1 und PSEN2. Bei einer klinisch und anamnestisch gut begründeten FAD-Verdachtsdiagnose gelingt der Mutationsnachweis in etwa 46 bis 79 % der Fälle.[1]
Bildgebung
Die strukturelle MRT zeigt eine bevorzugt temporomediale Hirnatrophie. Ergänzend können die Amyloid-PET zur Darstellung der Amyloidlast und die FDG-PET zur Erfassung des typischen temporoparietalen Hypometabolismus eingesetzt werden.
Therapie
Eine kausale Heilung ist derzeit (2026) nicht möglich. Die symptomatische Behandlung entspricht der bei der sporadischen Alzheimer-Krankheit und umfasst Cholinesterasehemmer sowie den NMDA-Rezeptor-Antagonisten Memantin.
Mit den gegen Beta-Amyloid gerichteten monoklonalen Antikörpern steht seit Kurzem eine krankheitsmodifizierende Therapieoption zur Verfügung. Lecanemab wurde im April 2025 von der Europäischen Kommission zur Behandlung der frühen Alzheimer-Krankheit (Mild Cognitive Impairment und leichte Demenz) bei APOE-ε4-Nichtträgern oder -Heterozygoten mit nachgewiesener Amyloidpathologie zugelassen.[7] Ob präsymptomatische Mutationsträger von einer frühzeitigen Anti-Amyloid-Therapie profitieren, wird in speziellen Präventionsstudien untersucht, etwa im Rahmen des Dominantly Inherited Alzheimer Network (DIAN).
Ein zentraler Bestandteil der Betreuung betroffener Familien ist die humangenetische Beratung. Eine prädiktive Testung nicht erkrankter Angehöriger ist nur nach ausführlicher Beratung und im Einklang mit dem Gendiagnostikgesetz zulässig.
Prognose
Der Krankheitsverlauf entspricht dem der sporadischen Alzheimer-Krankheit, setzt jedoch deutlich früher ein. Innerhalb einer Familie kann das Manifestationsalter bei identischer Mutation um einige Jahre variieren.[1] Die Erkrankung schreitet über mehrere Jahre progredient fort und führt zur vollständigen Pflegebedürftigkeit.
Quellen
- ↑ 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 1,5 1,6 Finckh U. Genetische Faktoren bei Alzheimer-Demenz. Dtsch Arztebl. 2006;103(15):A1010–1016.
- ↑ 2,0 2,1 2,2 2,3 Lanoiselée HM et al. APP, PSEN1, and PSEN2 mutations in early-onset Alzheimer disease: A genetic screening study of familial and sporadic cases. PLoS Med. 2017;14(3):e1002270.
- ↑ Goate A et al. Segregation of a missense mutation in the amyloid precursor protein gene with familial Alzheimer's disease. Nature. 1991;349(6311):704–706.
- ↑ Sherrington R et al. Cloning of a gene bearing missense mutations in early-onset familial Alzheimer's disease. Nature. 1995;375(6534):754–760.
- ↑ Levy-Lahad E et al. A familial Alzheimer's disease locus on chromosome 1. Science. 1995;269(5226):970–973.
- ↑ Rovelet-Lecrux A et al. APP locus duplication causes autosomal dominant early-onset Alzheimer disease with cerebral amyloid angiopathy. Nat Genet. 2006;38(1):24–26.
- ↑ van Dyck CH et al. Lecanemab in Early Alzheimer's Disease. N Engl J Med. 2023;388(1):9–21.