Präsenilin

Die Gamma-Sekretase ist ein Heterotetramerkomplex, der aus den Untereinheiten Präsenilin (wird aus den Sektionen Präsenilin-1- und Präsenilin-2-Homodimer gebildet), dem Stabilisationfaktor APH-1, Präsenilin-Enhancer 2 (PEN-2) und Nicastrin besteht.

Präsenilin ist dabei an der enzymatischen Synthese des Amyloid-Precursor-Proteins (APP) beteiligt. Das APP ist eines der bekanntesten und häufigsten integralen Membranproteine und liefert außerdem das Ausgangssubstrat für die Biosynthese von Beta-Amyloid.

Präsenilin-1 und -2 besitzen neun helikale Transmembrandomänen. Jedes Protein enthält zwei katalytische Aspartylreste, die in den Transmembrandomänen 6 bzw. 7 lokalisiert sind. Im Verlauf der Komplexreifung werden die Präseniline proteolytisch prozessiert. Posttranslationale Modifikationen – insbesondere die Endoproteolyse – führen dabei zur Bildung eines etwa 30 kDa großen N-terminalen Fragments (NTF) sowie eines rund 20 kDa großen C-terminalen Fragments (CTF).

Mutationen in den Genen für Präsenilin-1 und Präsenilin-2 gelten (neben Veränderungen im APP-Gen) als wichtigste Ursache der familiären, autosomal-dominant vererbten Alzheimer-Krankheit. Bislang (2025) wurden über 190 krankheitsassoziierte Varianten in den Präsenilin-Genen beschrieben. In Tiermodellen zeigen Präsenilin-Knockout-Mäuse charakteristische Merkmale einer Alzheimer-Pathologie.

• Nadendla und Mohiuddin. Biochemistry, Presenilin. StatPearls, abgerufen am 01.12.2025