Amyloid-Precursor-Protein

Abkürzung: APP
Synonym: Amyloid-Vorläuferprotein

1 Definition

Das Amyloid-Precursor-Protein, kurz APP, ist ein integrales Membranprotein, das u.a. als Ausgangssubstanz für die Biosynthese von Beta-Amyloid (Aß) fungiert. Wissenschaftler vermuten noch eine Reihe weiterer Funktionen dieses Polypeptides, es gibt aber diesbezüglich noch keine gefestigten wissenschaftlichen Erkenntnisse. Als sehr wahrscheinlich gilt, dass APP am Aufbau von Synapsen beteiligt ist. Es kommt bei allen Wirbeltieren vor.

2 Genetik

Im menschlichen Erbgut findet sich das für APP codierende Gen auf Chromosom 21. Durch die Entstehung von Beta-Amyloid aus dem APP erklärt sich die Tatsache, dass überdurchschnittlich viele Menschen mit Trisomie 21 unter einer Demenz leiden. Das Gen besteht aus 18 Exons und hat einen Unfang von rund 290 kb.

Mutationen in kritischen Regionen des APP-Gens können die Anfälligkeit für die Entwicklung einer Alzheimer-Krankheit deutlich erhöhen, da sie sie Produktion von Aß erhöhen. Die A673T-Mutation von APP schützt hingegen vor Alzheimer, das sie zu einer um bis zu 40% reduzierten Bildung von Aß führt.

3 Biochemie

3.1 Struktur

Das APP hat eine Länge von 753 Aminosäuren und verfügt über insgesamt 10 Strukturisomere, deren Länge zwischen 639 und 770 Aminosäuren liegt. Es besitzt einen großen extrazellulären Anteil, der sich aus zwei Ektodomänen E1 und E2 zusammmensetzt, die durch eine saure Domäne (AcD) verbunden sind. E1 enthält zwei Subdomänen, eine Wachstumsfaktor-ähnliche Domäne (GFLD) und eine Kupfer-bindende Domäne (CuBD).

3.2 Prozessierung

Die Prozessierung des APP kann über zwei Stoffwechselwege stattfinden:

• Die α-Sekretase schneidet APP in der Aβ-Region. Als Ergebnis entsteht wasserlösliches, neuroprotektives APPsα, das aus rund 650 bis 670 Aminosäuren besteht. Dieser Weg wird als nicht-amyloidogener Weg bezeichnet.
• Auf dem amyloidogenen Weg wird APP sequenziell zuerst von der Beta- und anschließend der Gamma-Sekretase geschnitten. Dadurch wird APPsß und das für die Ausbildung der senilen Plaques verantwortliche Aß freigesetzt. Aß ist ein neurotoxisches Bruchstück, das aus rund 40 Aminosäuren zusammengesetzt ist.

Intrazellulär entstehen bei beiden Stoffwechselwegen sogenannte APP intracellular domains (AICD), die in den Zellkern wandern und die Genexpression modulieren.

4 Pathophysiologie

Als Grundsubstanz von Beta-Amyloid besitzt das APP eine gewisse Bedeutung bei der Entstehung von Morbus Alzheimer.