Beta-Sekretase

Im Menschen kommt die Beta-Sekretase in zwei Formen vor: Beta-Sekretase 1 und Beta-Sekretase 2. Die beiden Proteine sind in ihrer Aminosäuresequenz zu etwa 60 % identisch, werden aber von zwei unterschiedlichen Genen codiert.

Beta-Sekretase 1

Die Beta-Sekretase 1 wird durch das Gen BACE1 codiert, das auf Chromosom 11 liegt. Das Protein hat eine Größe von etwa 75 kDa und wird auf vielfältige Weise posttranslational modifiziert. Es besitzt mehrere Disulfidbrücken, wird N-glykosyliert, ubiquitiniert, phosphoryliert und palmitoyliert. Die Palmitoylierung fördert die Dimerisierung des Proteins und eine Assoziation mit Lipid Rafts.

Die Beta-Sekretase 1 hat verschiedene Substrate, das bekannteste ist das Amyloid-Precursor-Protein (APP). Gemeinsam mit der Gamma-Sekretase ist das Enzym an der Bildung von Beta-Amyloid aus APP beteiligt, das als Bestandteil von Senilen Plaques als Hauptauslöser von Morbus Alzheimer gilt.

Ein weiteres Substrat ist Neuregulin 1. Das Protein wird durch die proteolytische Spaltung durch die Beta-Sekretase 1 aktiviert und initiiert die Myelinisierung von Axonen.

Beta-Sekretase 2

Beta-Sekretase 2 wird durch das Gen BACE2 codiert, das auf Chromosom 21 liegt. Das Protein ist ebenfalls an der Bildung von Beta-Amyloid beteiligt. Die Lokalisation des Gens auf Chromosom 21 erklärt die Tatsache, dass bei Patienten mit Trisomie 21 vermehrt dementielle Erkrankungen auftreten.

• Wang et al. β-Secretase: its biology as a therapeutic target in diseases. Trends Pharmacol Sci; 2013