Phenylketonurie

Die Inzidenz ist in verschiedenen ethnischen Gruppen sehr unterschiedlich. Sie reicht z.B. von etwa 1:4000 (Irland und Türkei) bis hin zu unter 1:100.000 (Finnland und Japan). In den deutschsprachigen Ländern (D-A-CH) liegt die Geburtsprävalenz aller durch einen Phenylalaninhydroxylasemangel bedingten Hyperphenylalaninämien bei etwa 1:7.000.^[1]

Es wird zwischen einer typischen (klassischen) und einer atypischen Form unterschieden:

• typische (klassische) PKU: Mangel des Enzyms Phenylalaninhydroxylase (PAH); rund 98 % der Fälle
• atypische PKU: Störung des Kofaktors Tetrahydrobiopterin (BH4) durch Defekte seiner Synthese oder Regeneration, u.a. Dihydropteridin-Reduktase-Mangel; rund 2 % der Fälle

Die atypische Form wurde wegen ihres fehlenden Ansprechens auf die klassische diätetische Therapie früher auch als „maligne Hyperphenylalaninämie" bezeichnet. Heute werden diese Erkrankungen unter dem Begriff der BH4-Mangelzustände (tetrahydrobiopterin deficiencies) zusammengefasst.^[2][3]

Die entsprechende Leitlinie klassifiziert die PAH-bedingte Form zusätzlich anhand der Phe-Konzentration im Blut:

• klassische PKU (kPKU): Phe ≥ 20 mg/dl (≥ 1.200 µmol/l)
• milde PKU (mPKU): Phe > 10 und < 20 mg/dl (> 600 und < 1.200 µmol/l)
• milde Hyperphenylalaninämie (MHP): Phe ≤ 10 mg/dl (≤ 600 µmol/l)
• BH4-responsive PKU: relevanter Abfall der Phe-Konzentration nach oraler Gabe von BH4

Der Begriff „klassische PKU" bezeichnet in dieser Systematik die schwerste PAH-Variante (≥ 20 mg/dl), während er in der ätiologischen Einteilung allgemein die PAH-bedingte Form meint.^[1]

Die PKU folgt einem autosomal-rezessiven Erbgang. Das 13 Exon umfassende PAH-Gen befindet sich auf dem Chromosom 12 (Genort 12q23.2). Derzeit (2026) sind über 1.550 krankheitsverursachende Varianten des PAH-Gens beschrieben, die zum Teil eine Vorhersage der PAH-Restaktivität, der Blut-Phe-Konzentration und der BH4-Responsivität erlauben.^[1] Am häufigsten wurden Punktmutationen beobachtet, die z.T. mit sehr unterschiedlichen Restaktivitäten des Enzyms assoziiert sind. Zwischen europäischen Populationen unterscheidet sich das Mutationsspektrum deutlich, jedoch gibt es in den meisten Ländern einzelne häufige Mutationen. In Deutschland beobachtete man, dass 3/4 der Patienten compound-heterozygot für zwei krankheitsverursachende Mutationen sind. Im Vergleich sind nur ungefähr 25% der Patienten für eine Mutation homozygot.

Bei der klassischen Phenylketonurie ist das Enzym Phenylalaninhydroxylase defekt. Die Umwandlung von Phenylalanin in Tyrosin findet daher nicht statt. Phenylalanin reichert sich an, die Blutspiegel können Werte von 30 mg/dl (normal 1-2) erreichen. Durch das hohe Angebot an Phenylalanin wird die Rückresorptionskapazität der Nieren überschritten und Phenylalanin in erhöhter Menge mit dem Urin ausgeschieden. Phenylalanin wird über alternative Stoffwechselwege beispielsweise in Phenylessigsäure (Phenylacetat), Phenylmilchsäure (Phenyllactat) oder Phenylbrenztraubensäure umgesetzt. Letzterem hat diese Krankheit ihren Namen zu verdanken. Diese Stoffwechselwege werden unter nicht pathologischen Bedingungen nur in geringem Umfang genutzt.^[3]

Die Symptomatik der Phenylketonurie ist maßgeblich abhängig von der Restaktivität des mangelnden Enzyms. So kommt es bei einer Restenzymaktivität von 5-10% und der resultierenden Hyperphenylalaninämie zu milderer Symptomatik, wohingegen bei der klassischen PKU (Enzymaktivität <1%) die Symptome deutlich schwerer ausfallen.

Unbehandelt führt die Phenylketonurie ab dem 4. Lebensmonat zu geistiger Retardierung. Die erkrankten Kinder weisen einen strengen, "mäusedreckartigen" Uringeruch auf. Bei einem Teil der Betroffenen treten zerebrale Krampfanfälle auf. Die Phenylketonurie ist mit blonden Haaren und blauen Augen vergesellschaftet, da durch den Enzymdefekt die Synthese des Melanins gestört ist. Die geistige Retardierung schreitet bis zur Pubertät voran. In den meisten Fällen resultiert zum Ende der Pubertät eine schwerwiegende geistige Behinderung. Wird die klassische PKU nicht behandelt, führt sie neben einer schweren Hirnschädigung (IQ < 35) zu einer progredienten Verzögerung der psychomotorischen Entwicklung, die etwa ab dem 3. Lebensmonat erkennbar ist. Zusätzlich tritt vermehrt Spastizität auf, sowie aggressive, autistische und psychotische Verhaltensauffälligkeiten.

Da Tyrosin u.a. für die Synthese von Dopamin unerlässlich ist, kann es bei dieser Krankheit auch zu einem Mangel dieses Neurotransmitters kommen. Man spricht hierbei auch vom sogenannten juvenilen Parkinson. Die Symptome ähneln stark dem klassischen Parkinson und können die zusätzliche Verabreichung von L-Dopa erfordern.

Bei frühzeitigem, im Neugeborenenalter begonnenem Behandlungsbeginn ist eine normale Entwicklung möglich.^[1]

Die Phenylketonurie wird in Deutschland im Rahmen des Neugeborenenscreenings durch Anwendung der Tandem-Massenspektrometrie erfasst. Mit dieser Methode ist der Nachweis bereits am 1. Lebenstag ohne Notwendigkeit einer vorherigen Nahrungszufuhr möglich.

Der Guthrie-Test wurde in Deutschland, Österreich und der Schweiz überwiegend durch die Tandem-Massenspektrometrie abgelöst und ist heute (2026) nicht mehr standardmäßiger Bestandteil des Neugeborenenscreenings.^[1]

Ein positiver Screeningbefund ist eine Verdachtsdiagnose und muss bestätigt werden. Eine persistierend erhöhte Phe-Konzentration ist differentialdiagnostisch gegen einen BH4-Kofaktordefekt und einen DNAJC12-Mangel abzugrenzen. Hierzu erfolgen die Bestimmung der Pterine in Blut oder Urin sowie der Dihydropteridin-Reduktase-Aktivität im Trockenblut. Zur Sicherung der PAH-Defizienz wird nach Ausschluss eines Kofaktordefekts eine molekulargenetische Untersuchung des PAH-Gens durchgeführt. Bei unauffälligem Befund schließt sich eine Analyse des DNAJC12-Gens an.

Zum Ausschluss eines Kofaktordefekts kann im Neugeborenenalter ein BH4-Belastungstest erfolgen (20 mg BH4/kg Körpergewicht oral, Messung der Phe-Konzentration vor sowie 4, 8, 12, 16 und 24 Stunden nach Gabe). Eine BH4-Responsivität der PAH-Defizienz wird jenseits des Neugeborenenalters über einen mindestens vierwöchigen BH4-Therapieversuch geprüft.^[1]

Differentialdiagnostisch ist die PAH-bedingte Phenylketonurie von den Störungen des Tetrahydrobiopterin-Stoffwechsels (BH4-Kofaktordefekte) sowie vom DNAJC12-Mangel abzugrenzen. Diese Erkrankungen erfordern u.a. die Substitution von Tetrahydrobiopterin sowie ggf. von Neurotransmitter-Vorstufen wie L-Dopa und 5-Hydroxytryptophan. Da substituiertes BH4 die Blut-Hirn-Schranke nur mäßig passiert, ist bei diesen Kofaktordefekten eine regelmäßige Liquorkontrolle der Neurotransmitter-Abbauprodukte sinnvoll.^[3]

Neugeborenen mit einer PAH-Defizienz und einer Phe-Konzentration im Blut > 10 mg/dl (> 600 µmol/l) werden behandelt. Bei Werten zwischen 6 und 10 mg/dl (360–600 µmol/l) besteht eine sogenannte „Grauzone", in der zunächst beobachtet und die Behandlungsentscheidung bei Anstieg > 10 mg/dl neu getroffen wird.^[1]

Der Phenylalaninspiegel wird lebenslang regelmäßig kontrolliert und in altersabhängigen Zielbereichen gehalten. Die Untergrenze beträgt für alle Altersgruppen 1 mg/dl (60 µmol/l); die Obergrenzen sind gestaffelt:

Die Therapie besteht in einer phenylalaninarmen Diät. Phenylalanin ist in fast allen natürlichen Proteinen enthalten. In der Säuglingsperiode ist daher eine Ernährung mit spezieller Säuglingsmilch für Phenylketonurie notwendig. Zu beachten ist, dass die Diät nicht völlig frei von Phenylalanin ist, da ein vollständiger Entzug dieser essentiellen Aminosäure zu Mangelerscheinungen führt. Der Phenylalaninspiegel wird regelmäßig kontrolliert und in den altersabhängigen Zielbereichen gehalten. Die Phenylketonurie erfordert eine lebenslange Behandlung mit dauerhafter Anbindung an ein spezialisiertes Stoffwechselzentrum.^[1]

Je früher mit der phenylalaninarmen Diät begonnen wird, desto besser ergeht es den Betroffenen. Bei Beginn der Diät im Säuglingsalter ist die Symptomatik vollständig verhinderbar. Ein verzögerter Beginn im Kleinkindesalter führt zur Abmilderung der geistigen Retardierung.

Neben der bilanzierten Phe-reduzierten Ernährung als Basistherapie stehen die Monotherapie mit BH4, die Kombination aus Ernährung und BH4 sowie die Enzymsubstitution mit Pegvaliase zur Verfügung. Große neutrale Aminosäuren (LNAA) können bei Nicht-Einhaltung der konventionellen Diät ergänzend erwogen werden. Die Evidenz ist begrenzt.^[1]

Bei nachgewiesener BH4-Responsivität wird Sapropterin-Dihydrochlorid, die synthetische Form des Tetrahydrobiopterins (BH4), als Mono- oder Kombinationstherapie eingesetzt, sofern die Phe-Konzentration dadurch in den Zielbereich sinkt. Die zugelassene Dosierung beträgt 5–20 mg/kg Körpergewicht pro Tag.^[1] Durch die Substitution von Sepiapterin, einer Vorstufe (Precursor) von Tetrahydrobiopterin, wird die Aktivität der Phenylalaninhydroxylase stabilisiert und die Verfügbarkeit von BH4 verbessert.

Seit ist der Wirkstoff Pegvaliase in der EU zur Behandlung der Phenylketonurie zugelassen. Er basiert auf einem gentechnologisch hergestellten Ersatzenzym, der Phenylalanin-Ammoniak-Lyase, die statt der fehlenden Phenylalaninhydroxylase die Aminosäure Phenylalanin abbaut. Pegvaliase ist ab einem Alter von 16 Jahren für Patienten zugelassen, bei denen mit anderen Behandlungsoptionen keine ausreichende Senkung der Phe-Konzentration (≤ 10 mg/dl) erreicht werden kann. Die Applikation erfolgt nach einer Titrationsphase subkutan täglich. ^[1] Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Eine Schwangere mit Phenylketonurie (Maternale PKU) muss bereits vor und auch während der Schwangerschaft eine phenylalaninarme Diät einhalten. Erhöhte Phenylalaninspiegel im maternalen Blut können das ungeborene Kind schädigen. Der Zielbereich der maternalen Phe-Konzentration liegt präkonzeptionell und während der gesamten Schwangerschaft bei 2–6 mg/dl (120–360 µmol/l).^[1] Als Fehlbildungen beschrieben sind unter anderem eine Mikrozephalie, geistiger Entwicklungsrückstand, faziale Dysmorphien und eine Häufung von angeborenen Herzfehlern. Die Aufklärung über das maternale PKU-Syndrom sowie über eine sichere Kontrazeption soll bei Mädchen mit PKU spätestens ab der Menarche erfolgen.^[1]

Bei frühem, kontinuierlich fortgeführtem Behandlungsbeginn im Neugeborenenalter ist eine altersgerechte kognitive, neurologische und emotionale Entwicklung möglich. Intelligenz, Schul- und Berufsverlauf sowie Lebensqualität früh behandelter Erwachsener liegen im Normbereich. Ein unbehandelter oder spät begonnener Verlauf führt zu irreversiblen neurologischen und intellektuellen Schäden. Voraussetzung für einen günstigen Verlauf ist die lebenslange Behandlung und Anbindung an ein Stoffwechselzentrum.^[1]

• Deutsche Interessengemeinschaft PKU