Birt-Hogg-Dubé-Syndrom

Die kutanen Merkmale der Erkrankung und der autosomal-dominante Vererbungsmechanismus wurden 1977 von drei kanadischen Ärzten (Birt, Hogg, Dubé) beschrieben, die namensgebend waren. Im Anschluss zeigte sich in zahlreichen Fallbeschreibungen, dass eine Assoziation zu Nierentumoren, Lungenzysten und dem Auftreten eines Spontanpneumothorax bestehen könnte. Eine detaillierte Beschreibung des Syndroms erfolgte im Jahr 1999.

Bereits 1975 wurde der Zusammenhang zwischen den Hautveränderungen und dem erhöhten Tumorrisiko von den eigentlichen Erstbeschreibern (Hornstein und Knickenberg) erkannt.^[1]

Die Erkrankung wird wahrscheinlich autosomal-dominant vererbt. Die Prävalenz wird auf 1:1.000.000 bis 1:200.000 geschätzt. Weltweit sind nur rund hundert Familien betroffen.

Ursache des BHDS ist eine Mutation des FLCN-Gens an Genlokus 17p11.2. Das Gen kodiert für Follikulin. Die genaue Funktion dieses Proteins ist zur Zeit (2024) noch Gegenstand der Grundlagenforschung. Man nimmt aber an, dass FLCN eine Rolle als Tumorsuppressorprotein spielt.

Hautmanifestationen

Die charakteristische Hautveränderung sind Fibrofollikulome. Sie zeigen sich als multiple, 2 bis 5 mm große, weißlich-gelbliche Effloreszenzen, die keinen Juckreiz verursachen. Das genaue klinische Bild ist variabel – die Tumoren können als relativ unauffällige Plaques auftreten oder als größere Papeln mit Hornpfropf, die an Komedonen oder kleine Epidermoidzysten erinnern. Histologisch handelt es sich um umschriebene Fibroblastennester mit Kollagenansammlungen um verformte Haarfollikel herum, aus denen basaloide Zellen in das umgebende Gewebe reichen. Typischerweise treten die Effloreszenzen meist im Gesicht, am Hals und am Oberkörper auf. Die Anzahl der Tumoren und ihre Größe nehmen mit der Zeit zu.

Weitere häufige Hautbefunde sind Angiofibrome und Akrochordone.

Extrakutane Manifestationen

• Urogenitaltrakt: Nierentumoren unterschiedlicher Dignität (benigne Onkozytome, Nierenzellkarzinom und Mischtumoren), Nierenzysten. Das Risiko für die Entwicklung von Nierentumoren ist etwa 7-fach erhöht.
• Gastrointestinaltrakt: Multiple Kolonpolypen, die in kolorektale Karzinome entarten können
• Atemwege: Lungenzysten, Bronchiektasien und Emphysemblasen, Lungenhamartome. Das Pneumothorax-Risiko bei BHDS ist etwa 50-fach erhöht.

Des Weiteren können Veränderungen am Auge (Retinopathien, Glaukom) und an der Schilddrüse (Schilddrüsenkarzinom, Hypothyreose) auftreten.

Die Diagnose wird durch den molekularbiologischen Nachweis der Genmutation bestätigt. Hinweisend kann die Verteilung und Morphologie der Zysten in der Bildgebung sein. Typischerweise haben die Lungenzysten dünne Wände und sind in den basalen Lungenabschnitten, subpleural und paramediastinal lokalisiert.

Da der Gendefekt zur Zeit (2024) nicht kausal behandelt werden kann, ist die Therapie symptomatisch. Die Fibrofollikulome können dermatochirurgisch durch Laserablation oder Kürettage entfernt werden. Die Rezidivquote ist jedoch hoch.

Die Patienten werden regelmäßig mit bildgebenden Verfahren (Sonographie, MRT) auf Nierentumoren untersucht. Eine Exposition gegenüber Röntgenstrahlen sollte vermieden werden. Bei Auftreten eines Tumors kann eine partielle oder totale Nephrektomie notwendig sein.

In Tierexperimenten mit Knockout-Mäusen konnte ein tumorsupprimierender Effekt von Rapamycin beobachtet werden.

Kommt es zu einem Lungenbefall, ist dieser in der Regel nicht mit einer progressiven Einschränkung der Lungenfunktion und einer respiratorischen Insuffizienz assoziiert. Dies unterscheidet das Birt-Hogg-Dubé-Syndrom von anderen zystischen Lungenerkrankungen wie der Lymphangioleiomyomatose und der Histiozytose X.

• Daccord et al. Birt-Hogg-Dubé syndrome. Eur Respir Rev. 29(157):200042. 2020