Apelin

Das Gen des Apelin-Rezeptors (APJ) wurde 1993 durch Zufall entdeckt, als kanadische Forscher versuchten, den Vasopressin-Rezeptor zu isolieren. APJ ähnelt dem Angiotensin-Rezeptor, wurde jedoch zuerst als Orphan-Rezeptor beschrieben, da dieser kein Angiotensin II band und kein passender Ligand bekannt war. 1998 wurde schließlich Apelin als APJ-bindender Ligand entdeckt. Mittlerweile (2024) wird dem Apelin-System in der Forschung mehr Aufmerksamkeit – insbesondere in Bezug auf das Herz-Kreislauf-System – geschenkt.

Apelin-Peptide werden durch das APLN-Gen auf dem langen Arm des X-Chromosoms kodiert. Die mRNA wird im gesamten Gefäßsystem, im zentralen Nervensystem und in vielen Organen (z.B. Herz, Lunge und Niere) exprimiert.

Durch posttranslationale Modifikation des Vorläufermoleküls Prä-Proapelin entsteht hauptsächlich pyroglutaminiertes Apelin-13 ([Pyr¹]-Apelin-13). Das Protein ist die vorherrschende Isoform im Herz-Kreislauf-System und im Plasma. Weitere biologisch aktive Isoformen sind u.a.:

• Apelin-36
• Apelin-17
• Apelin-13

Apelin-Peptide binden an den Apelin-Rezeptor (früher APJ) und aktivieren über G_i- und G_q-Proteine verschiedene Signalkaskaden, z.B. den PI3K/Akt-Signalweg, den Phospholipase-C-Signalweg und den MAP-Kinase-Signalweg. Durch die Signalkaskaden werden u.a. die intrazelluläre Ca²⁺- und NO-Konzentration gesteigert sowie unterschiedliche Transkriptionsfaktoren rekrutiert, welche die Genexpression der Zielgene regulieren. Darüber hinaus resultiert die Liganden-Rezeptor-Bindung in einer Hemmung der Adenylylcyclase, wodurch die intrazelluläre cAMP-Konzentration verringert wird. Es wird vermutet, dass Apelin autokrin und parakrin wirkt.

Die biologische Halbwertszeit der Apeline beträgt nur wenige Minuten, wobei die exakte Halbwertszeit beim Menschen derzeit (2024) noch nicht bekannt ist. Apeline werden durch die Peptidasen Plasmakallikrein, Neprilysin und Angiotensin-converting-enzym 2 (ACE2) gespalten, wobei kleinere und weniger aktive Fragmente entstehen. Eine vollständige Inaktivierung ist nur durch Neprilysin möglich.

Das Apelin-System spielt eine wichtige Rolle im Herz-Kreislauf-System und wirkt als Gegenspieler des RAAS-Systems. Die erhöhte NO-Produktion führt zu einer Dilatation der Blutgefäße. Außerdem erhöht Apelin die Diurese und wirkt entzündungsshemmend sowie antifibrotisch. Zusätzlich gibt es Hinweise auf eine antiarrhythmische Wirkung.

Es wird vermutet, dass sich das RAAS-System und das Apelin-System reziprok regulieren. In Tierversuchen konnte z.B. gezeigt werden, dass der Verlust von Apelin das Risiko von Angiotensin-II-induzierten Myokardschäden drastisch erhöht und eine Behandlung mit Apelin diesen Effekt umkehrt.

Apelin spielt auch eine entscheidende Rolle im Glucosestoffwechsel, indem es eine duale Wirkung auf die Insulinfreisetzung im Pankreas hat. Dabei inhibieren geringe Apelin-Konzentrationen die Freisetzung von Insulin, wohingegen hohe Konzentrationen fördernd wirken.

Apelin wird u.a. im Zusammenhang mit folgenden Erkrankungen diskutiert:

• Atherosklerose
• Myokardinfarkt
• Herzinsuffizienz
• akutes Niereninsuffizienz
• pulmonal arterielle Hypertonie
• Präeklampsie
• Diabetes
• Adipositas

In einer Studie an Mäusen erzielte ein stabilisiertes Apelin-13-Peptidanalogon als Monotherapie eine vergleichbare Wirkung wie der GLP-Agonist Liraglutid.

In einem hypertensiven Rattenmodell senkte ein lang wirkendes Apelin-Analogon (LIT01-196), das einmal täglich verabreicht wurde, signifikant den Blutdruck, ohne eine unerwünschte Veränderung der Nierenfunktion oder der Natriumkonzentration zu bewirken.

In einer klinischen Studie erhöhte die einmalige Infusion von [Pyr¹]-Apelin-13 die Insulinsensitivität von übergewichtigen Männern. Derzeit (2024) wird in einer Phase-II-Studie die Kombination von Apelin und Relaxin zur Behandlung von Adipositas und Typ-2-Diabetes untersucht.

Darüber hinaus befinden sich die Wirkstoffe BMS-986224 und AMG-986 in klinischer Testung.

• Chapman et al. Targeting the apelin system for the treatment of cardiovascular diseases. Cardiovasc Res. 119(17):2683-2696. 2023
• DAZ.online – Das Apelin-System zur Blutdrucksenkung nutzen, abgerufen am 19.05.2024
• Pharmazeutische Zeitung – Fett weg – aber nicht die Muskeln, abgerufen am 19.05.2024