Naloxon

Naloxon ist ein synthetisches Morphinanalkaloid (N-Allyl-nor-oxymorphon) mit heteropentazyklischer Struktur. Die Summenformel ist C₁₉H₂₁NO₄. Der IUPAC-Name ist

• (4R,4aS,7aR,12bS)-4a,9-Dihydroxy-3-prop-2-enyl-2,4,5,6,7a,13-hexahydro-1H-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinolin-7-on

Die molare Masse beträgt 327,4 g/mol, der Oktanol-Wasser-Koeffizient (logP) 1,47. Die CAS-Nummer lautet 465-65-6. Als Arzneistoff wird Naloxonhydrochlorid-Dihydrat eingesetzt, das bei Raumtemperatur als weißes, kristallines, hygroskopisches Pulver vorliegt und in Wasser leicht löslich ist.

Naloxon ist ein reiner Antagonist, hat also selbst keinerlei Opioideffekte. Es blockiert die Wirkungen natürlicher Opiumalkaloide und synthetischer Opioide an allen Rezeptoren, wobei die größte Affinität zu µ-Opioidrezeptoren besteht. Lebensbedrohliche Symptome einer Überdosierung oder Vergiftung mit Opioiden (z.B. Atemdepression, Bradykardie, Hypotonie, Bewusstlosigkeit) werden aufgehoben.^[1]

Naloxon unterliegt nach oraler Applikation einem ausgeprägten First-Pass-Effekt, sodass die Bioverfügbarkeit sehr gering (< 3 %) ist. Peroral ist Naloxon praktisch unwirksam. Die Anwendung erfolgt deshalb intravenös, intramuskulär, subkutan, endotracheal, intranasal oder intraossär. Nach intranasaler Applikation beträgt die Bioverfügbarkeit 42 bis 47 %; maximale Plasmaspiegel werden nach 15 bis 30 Minuten erreicht. Nach intravenöser Verabreichung tritt die Wirkung innerhalb von 1 bis 2 Minuten ein, nach intramuskulärer Verabreichung nach 3 bis 5 Minuten, hält aber nur etwa 30 bis 120 Minuten an.

Die Plasmaproteinbindung beträgt 32 bis 45 %, das Verteilungsvolumen 2 L/kgKG. Naloxon passiert die Blut-Hirn-Schranke und die Plazenta. Die Biotransformation in der Leber erfolgt durch direkte Glucuronidierung zu Naloxon-3-glucuronid, durch N-Dealkylierung zu Noroxymorphon und Reduktion der 6-Oxogruppe zu Naloxol. Diese Metaboliten werden mit dem Urin ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 1 bis 2 (bis 12) Stunden (bei Neugeborenen 2,5 bis 3,5 Stunden).^[1][2][3][4]

Naloxon ist als Antidot indiziert^[2][4]

• zur Aufhebung der Opioidwirkung bei akuter Überdosierung und bei Intoxikationen (Notfalltherapie) sowie
• zur Differentialdiagnose einer Atemdepression unbekannter Ätiologie.

Die Aufhebung einer durch Buprenorphin verursachten Atemdepression kann unvollständig sein.^[2][4]

Bei der kombinierten Anwendung mit Buprenorphin oder Tilidin soll durch den Naloxonzusatz der gleichzeitige Opioidmissbrauch verhindert werden.^[3][5] Bei der Kombination mit Oxycodon soll der Naloxonzusatz die intestinalen Nebenwirkungen (Obstipation) des Opioids verhindern.^[6]

Für die Anwendung von Naloxon bei einer Atemdepression durch andere Arzneimittel (z.B. Clonidin, Benzodiazepine, Valproinsäure) oder Ethanol gibt es keine gesicherte Evidenz.^[1]

Bei Verdacht auf eine Opioidintoxikation ersetzt Naloxon nicht die Basismaßnahmen der Notfallversorgung. Vorrangig sind Eigenschutz, Absetzen eines Notrufs, Prüfung von Bewusstsein und Atmung, Freimachen der Atemwege sowie, falls erforderlich, Beatmung, Sauerstoffgabe und Reanimation. Wegen der im Vergleich zu vielen Opioiden kürzeren Wirkdauer von Naloxon ist eine erneute Atemdepression nach initialer Besserung möglich. Betroffene müssen daher bis zur professionellen Versorgung überwacht werden.

Naloxon steht zur Verfügung als

• Injektions- und Infusionslösung zur intravenösen und intramuskulären Anwendung
• Spray zur intranasalen Anwendung (Lösung im Einzeldosisbehältnis)
• Sublingualtablette oder Sublingualfilm (in Kombination mit Buprenorphin) zur oralen Anwendung
• Retardtablette (in Kombination mit Oxycodon oder Tilidin) zur oralen Anwendung
• Lösung (in Kombination mit Tilidin) zur oralen Anwendung

Bei Erwachsenen beträgt die übliche Initialdosis bei vermuteter oder bekannter Opioidüberdosierung 0,4 bis 2 mg Naloxon, welche langsam intravenös verabreicht wird. Alternativ kann Naloxon intramuskulär verabreicht werden, wenn kein intravenöser Zugang verfügbar ist. Hierbei ist der Wirkungseintritt dann verzögert. Bei unzureichender klinischer Besserung, insbesondere fehlender Verbesserung von Atmung und Vigilanz, kann die Gabe in Abständen von 2 bis 3 Minuten wiederholt werden.^[2]

Bei Kindern beträgt die übliche Initialdosis 0,01 mg/kgKG i.v., die langsam verabreicht wird. Falls keine ausreichende Wirkung eintritt, kann erneut dosiert werden. Je nach Fachinformation ist eine Steigerung bis 0,1 mg/kgKG möglich. Bei Neugeborenen mit opioidbedingter Atemdepression, z.B. nach maternaler Opioidgabe, beträgt die übliche Dosis ebenfalls 0,01 mg/kgKG i.v., ggf. wiederholt alle 2 bis 3 Minuten. Bei Neugeborenen opioidabhängiger Mütter ist Naloxon wegen möglicher akuter Entzugssymptome besonders vorsichtig bzw. nur nach strenger Indikationsstellung einzusetzen.^[2]

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Wegen der kürzeren Wirkdauer von Naloxon kann bei Intoxikationen mit langwirksamen Opioiden oder nach wiederholten Bolusgaben eine kontinuierliche intravenöse Infusion erforderlich sein. Die Infusionsrate wird klinisch titriert.^[7]

Bei Intoxikationen mit hochpotenten synthetischen Opioiden, insbesondere Benzimidazolopioiden (Nitazenen) oder Fentanyl-Derivaten, können wiederholte Naloxon-Gaben bzw. höhere kumulative Dosen erforderlich sein.^[8] Tritt nach Applikation einer Gesamtdosis von 10 bis 15 mg keine Wirkung ein, ist eine Opioidüberdosierung als Ursache der Atemdepression zu bezweifeln.^[1]

Für Nyxoid^® beträgt die empfohlene Dosis bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 14 Jahren 1,8 mg Naloxon in ein Nasenloch. Spricht der Patient nicht an, soll nach 2 bis 3 Minuten eine zweite Dosis mit einem neuen Einzeldosisbehältnis verabreicht werden. Kommt es nach initialer Besserung erneut zu Atemdepression, sind weitere Gaben bis zum Eintreffen des Rettungsdienstes möglich.^[9]

Nyxoid^® ersetzt nicht die notärztliche Versorgung. Vor der Anwendung darf kein Probestoß erfolgen, da das Behältnis nur eine Einzeldosis enthält.^[9]

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen von Naloxon sind:^[2][4]

• Übelkeit, Erbrechen
• Schwindel, Kopfschmerzen
• Hypotonie/Hypertonie, Tachykardie

Bei opioidabhängigen Personen kann Naloxon ein akutes Entzugssyndrom auslösen..^[2][4] Mögliche Symptome sind Agitation, Angst, Schwitzen, Tremor, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Schmerzen, Tachykardie und Hypertonie. Selten wurden schwere Ereignisse wie Lungenödem, Herzrhythmusstörungen und Krampfanfälle beschrieben.

Naloxon zeigt nur wenige pharmakokinetische Wechselwirkungen. Klinisch relevant sind vor allem pharmakodynamische Effekte im Zusammenhang mit Opioiden:

• Opioide: Naloxon hebt die Wirkung aller Opioide kompetitiv auf. Bei opioidabhängigen Patienten kann es ein akutes Entzugssyndrom auslösen (s.o.)
• Partielle Opioidagonisten (z.B. Buprenorphin): Die antagonisierende Wirkung von Naloxon kann unvollständig sein, da Buprenorphin eine hohe Rezeptoraffinität besitzt.
• Gemischte Agonisten/Antagonisten (z.B. Pentazocin): Abschwächung oder Aufhebung der analgetischen Wirkung möglich.
• Zentral dämpfende Substanzen (z.B. Benzodiazepine, Ethanol): Naloxon hebt ihre sedierende oder atemdepressive Wirkung nicht auf.
• Antihypertensiva und Katecholamine: Durch rasche Aufhebung der Opioidwirkung kann es reflektorisch zu Blutdruckanstieg und Tachykardie kommen, wodurch sich bestehende kardiovaskuläre Effekte verstärken können.

• Überempfindlichkeit gegen Naloxon oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels.

In tierexperimentellen Untersuchungen wurden reproduktionstoxische Wirkungen beobachtet. Eine Anwendung während der Schwangerschaft sollte deshalb nur erfolgen, wenn das Leben der Mutter und des Fetus durch eine Opioidüberdosierung gefährdet ist. Bei atemdepressiven Neugeborenen opioidabhängiger Mütter (perinatale Asphyxie) kann Naloxon eingesetzt werden, um eine hypoxische Hirnschädigung des Kindes zu vermeiden.^[10][11] Es sollte aber vorsichtig dosiert werden (0,01 bis 0,02 mg/kgKG i.v., wenn erforderlich wiederholt im Abstand von 2 bis 3 Minuten)^[2], um die Auslösung von Entzugserscheinungen (neonatales Abstinenzsyndrom) zu vermeiden. Ob Naloxon in die Muttermilch übertritt, ist nicht bekannt.

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Naloxon löst selbst in sehr hoher Dosis keine toxischen Wirkungen aus. Es führt nicht zu psychischer oder physischer Abhängigkeit oder zur Toleranzentwicklung.^[2]

Naloxon ist in Deutschland grundsätzlich verschreibungspflichtig. Der Sachverständigen-Ausschuss für Verschreibungspflicht des BfArM empfahl am 21. Januar 2025, Naloxon zur intranasalen Anwendung als Notfalltherapie bei bekannter oder vermuteter Opioidüberdosierung aus der Verschreibungspflicht zu entlassen. Die entsprechende Änderung der Arzneimittelverschreibungsverordnung trat 2025 in Kraft. Sie betrifft nasale Notfallpräparate, soweit keine abweichende europäische Zulassung als verschreibungspflichtiges Arzneimittel besteht. Parenterale Naloxonpräparate bleiben verschreibungspflichtig.^[12][13]

• A06AH04 (Naloxon) - Mittel gegen Obstipation - Periphere Opioidrezeptorantagonisten
• N02AA53 (Hydromorphon und Naloxon) - Nervensystem - Analgetika - Opioide - Natürliche Opium-Alkaloide
• N02AA55 (Oxycodon und Naloxon) - Nervensystem - Analgetika - Opioide - Natürliche Opium-Alkaloide
• N02AD51 (Pentazocin und Naloxon) - Nervensystem - Analgetika - Benzomorphan-Derivate
• N02AX51 (Tilidin und Naloxon) - Nervensystem - Analgetika - Andere Opioide
• V03AB15 (Naloxon) - Varia - Alle übrigen therapeutischen Mittel - Antidote

• Drugbank - Naloxone, abgerufen am 09.01.2025
• Gelbe Liste Wirkstoffe - Naloxon, abgerufen am 09.01.2025
• PharmaWiki - Naloxon, abgerufen am 09.01.2025
• PubChem 5284596
• MeSH 68009270