Retardtablette

von lateinisch: retardare - verzögern, aufhalten

1 Definition

Retardtabletten sind Tabletten mit einer verlangsamten Wirkstofffreisetzung. Arzneistoffe mit retardierender Wirkung werden zur Vermeidung von kurzfristig hohen Konzentrationen des Arzneimittels im Blut eingesetzt, um so die Gefahr von Nebenwirkungen zu verringern, oder damit die Einnahmefrequenz reduziert werden kann.

2 Hintergrund

Die meisten Wirkstoffe werden in der Regel schnell aus dem Darmlumen resorbiert. Wird durch galenische Maßnahmen die Wirkstofffreisetzung verzögert, verläuft der Freisetzungsprozess langsamer als die Resorption. Der Freisetzungsprozess ist somit geschwindigkeitsbestimmende Schritt für die Resorption.

3 Retardprinzipien

3.1 Langsame Wirkstoffauflösung

Bei diesem Prinzip verwendet man schwerlöslicher Wirkstoffe. Zur Anwendung kommen auch Makrokristalle, andere Kristallmodifikationen und schwerlösliche Salze der Wirkstoffe, sofern das Auflösen weiter verzögert werden muss.

3.2 Ionenaustauscher

Ferner können Wirkstoffe auch reversibel an Ionenaustauscherharze (Resinate) gebunden werden. Heute gebräuchliche Austauschermaterialien sind synthetische Polymerharze, die ein räumlich vernetztes und daher unlösliches, quellfähiges Grundgerüst aus Kohlenwasserstoffketten aufweisen, in die austauschaktive Gruppen eingebettet sind. Man unterscheidet je nach Ladung:

• Kationenaustauscher: als Träger der sauren Eigenschaften wirken Sulfonsäuregruppen (-SO₃H), phenolische Hydroxylgruppen (-OH) und Carboxylgruppen (-COOH)
• Anionenaustauscher: Träger der basischen Eigenschaften sind v.a. primäre, sekundäre, tertiäre (und quartäre) Aminogruppen

Zur Retardierung wird das Wirkstoffkation an den Kationenaustauscher gebunden. Bei Passage durch Magen wird es gegen H⁺- und im Darm gegen Na⁺- und K⁺-Ionen ausgetauscht. Insbesondere bei Alkaloiden und anderen basischen Wirkstoffen kommt diese Methode zum Einsatz.

Um eine Balance zwischen Inital- und Retarddosis zu erhalten, werden beispielsweise auch Alkaloidbase und -salz kombiniert. Das Salz löst sich schnell, die Base verzögert. Ein Beispiel ist Voltaren^®-Resinat.

3.3 Einrichtung von Diffusionsbarrieren

Hierbei werden die Tabletten mit Membranen als Umhüllungs- bzw. Überzugsmaterial umhüllt. Der Wirkstoff muss diese Membranen erst durchdringen.

3.3.1 Porenfreie Membran

Die Membran ist wasserunlöslich und der Wirkstoff muss in der Membran löslich sein. An der Grenzschicht löst sich Wirkstoff in der Membran und diffundiert dann in das Darmlumen. Nötig ist ein günstiger Verteilungskoeffizient zwischen Wirkstoff und Membran.

Als Steuerungsmöglichkeiten gibt es diverse Polymermaterialien und die Veränderung der Membrandicke. Ein großer Teil des Wirkstoffs bleibt bei dieser Methode immer zurück, was ggf. ein ökologisches Problem darstellen kann.

3.3.2 Porenhaltige Membran

Die Membran ist in diesem Fall sowohl für Wasser als auch für den gelösten Wirkstoff permeabel. Verwendet werden lipophile Polymere mit wasserlöslichen Anteilen. Bei Kontakt mit Magensaft lösen sich wasserlösliche Polymere aus der Membran und es entstehen Poren. Das Ausmaß der Porosität ist mittels der hydrophilen Komponente einstellbar.

Durch die Poren findet ein Flüssigkeitseinstrom statt, der den Wirkstoff auflöst. Eine konzentrierte Lösung entsteht, was zu einer Freisetzung mit konstanter Geschwindigkeit (0. Ordnung) bei langsamer Diffusion durch die wasserlösliche Membran führt.

3.3.3 Aufplatzende Membran

Ein permeabler Überzug lässt Flüssigkeit einströmen und es entsteht ein hoher Innendruck, der ein Aufreißen der Membran bewirkt. Gesteuert wird die Geschwindigkeit durch die Wasserpermeabilität und durch die Membrandicke. Genutzt wird dies v.a. für Pellets und Granulate, die direkt in entsprechende Gelatinekapseln gefüllt werden.

Bei einem oralen osmotischen System (OROS) dringt auch Wasser ein und löst den Wirkstoff auf. Die Freisetzung erfolgt dann über eine Laserbohrung konstant gemäß 0. Ordnung.

3.4 Einbettung in Matrizes

3.4.1 Porenfreie Matrix

Der Wirkstoff wird in nicht abbaubare Fette, Wachse oder Polymere porenfrei eingebettet. Dabei muss er in diesen Stoffen löslich sein. Es erfolgt keine gleichförmige Freisetzung. Moleküle am Rand werden schnell freigesetzt, die Diffusion aus dem Inneren des Arzneimittels dauert länger.

3.4.2 Porenhaltige Matrix

Der an der Oberfläche lokalisierte Arzneistoff wird schnell gelöst (Initialdosis). Im Inneren fixierter Wirkstoff wird allmählich freigesetzt (Depotdosis). Wichtig ist, dass das wirkstoffleere Gerüst unverdaut ausgeschieden wird. Dies ist eine wichtige Information für die Patienten.

Im Gegensatz zu anderen Tablettentypen ist die Freisetzungsgeschwindigkeit hier nicht abhängig von der Magen- und Darmmotilität, Flüssigkeitsmenge, Viskosität, Oberflächenspannung, Elektrolytkonzentration und dem pH-Wert.

3.5 Weitere Retardformen

• Schwimmkapseln: Sie quellen im Magen auf und verbleiben dort eine gewisse Zeit (z.B. Madopar^®
• Adhäsionsarzneiformen: Sie haften z.B. an der Mund- oder Magenschleimhaut, können diese dabei aber auch reizen.
• Multi-unit-pellet-System (MUPS): Diese Tabletten bestehen aus Pellets. Sie lösen sich im Magen schnell auf und setzen die Pellets frei. Letztere können wieder verschieden retardiert sein, um in einer Tablette mehrere Freisetzungsraten zu erzielen. Oft sind sie in Wasser dispergierbar.
• Mehrschichttablette: Auf eine Tablette wird eine weitere Tablette mit anderer Wirkstofffreisetzung gepresst.

4 Anwendungsbereiche

Anwendungsbereiche von Retardtabletten sind u.a.:

• Antihypertensiva
• Analgetika
• Antikonvulsiva
• Antidepressiva

5 Applikation über PEG-Sonde

Retardtabletten können nicht über eine PEG-Sonde gegeben werden, da sie nicht gemörsert werden dürfen. Entsprechend muss auf flüssige Darreichungsformen zurückgegriffen werden.