Pemigatinib

Pemigatinib gehört zu den so genannten Small Molecules. Die Summenformel von Pemigatinib ist C₂₄H₂₇F₂N₅O₄. Die molekulare Masse beträgt rund 487 g/mol.

In einigen Tumorzelllinien sind die FGFR-Rezeptortyrosinkinasen durch Genumlagerungen oder Fusionen konstitutiv aktiviert, was zu einem schnelleren Wachstum des Tumors führt. Pemigatinib ist ein Tyrosinkinasehemmer, der die Rezeptortyrosinkinasen FGFR1, FGFR2 und FGFR3 mit IC₅₀-Werten unter 2 nM hemmt. FGFR4 wird in vitro ebenfalls, aber nur in deutlich höheren Konzentrationen gehemmt.

Pemigatinib verhindert die Phosphorylierung der Kinasen und blockiert damit die FGFR-abhängigen Signalwege. Dadurch kommt es zu einem Untergang von Tumorzellen und einem Rückgang der Tumormasse.

Die Empfindlichkeit der Tumorzellen für Pemigatinib muss vor Beginn der Therapie durch den diagnostischen Nachweis der Mutationen im Tumorgenom getestet werden. Dafür sind spezielle Begleitdiagnostika zugelassen.

Das mediane Zeitintervall bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration beträgt 1,13 Stunden. Das Verteilungsvolumen nach Gabe von 13,5 mg per os wurde mit 235 Liter bestimmt. Die Plasmaproteinbindung liegt bei 90%. Die Plasmahalbwertzeit beträgt rund 15 Stunden. Die Elimination der Wirkstoffmetaboliten erfolgt zu mehr als 80% über die Fäzes, nur zu rund 12% über den Urin.

Die gleichzeitige Nahrungsaufnahme hat keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik.

• Behandlung des vorbehandelten, lokal fortgeschrittenen und nicht-resezierbaren oder bereits metastasierten Cholangiokarzinoms bei erwachsenen Patienten mit nachgewiesener FGFR2-Fusion oder -Umlagerung.

Pemigatinib ist in Form von Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 4,5 mg, 9 mg und 13,5 mg erhältlich.

Die empfohlene Standarddosierung von Pemigatinib ist einmal 13,5 mg täglich per os für 14 Tage mit anschließender Einnahmepause für 7 Tage. Diese 21-Tage-Zyklen werden wiederholt, bis eine erneute Progression der Erkrankung oder inakkzeptable Nebenwirkungen auftreten.

Bei Auftreten ausgeprägterer Nebenwirkungen sollte ein Dosisreduktion vorgenommen werden.

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Mögliche Nebenwirkungen von Pemigatinib, die bei mehr als 15% der Patienten auftreten, sind:

• Gastrointestinaltrakt: Nausea, Erbrechen, Diarrhö, Obstipation, Abdominalschmerz, Stomatitis
• Haut: Alopezie, Nagelveränderungen, trockene Haut, Hand-Fuß-Syndrom
• Nervensystem: Kopfschmerzen, Dysgeusie, Fatigue
• Stoffwechsel: Inappetenz, Gewichtsverlust, Hypophosphatämie, Hyperphosphatämie
• Urogenitalsystem: Harnwegsinfekte
• Bewegungsapparat: Extremitätenschmerz, Rückenschmerzen, Arthralgien
• Auge: trockenes Auge
• Ödeme

Bei mehr als 10% der Patienten kommt es zu veränderten Laborwerten, u.a. reduzierte Hämoglobinwerte, Lymphopenie, Thrombozytopenie, Erhöhungen der Leberenzyme (ALAT, ASAT) und Veränderungen der Serumelektrolyte.

Pemigatinib kann eine Netzhautablösung verursachen. Vor und während der Therapie sind augenärztliche Kontrollen einschließlich der Durchführung einer OCT notwendig.

Die gleichzeitige Gabe von CYP3A-Induktoren verringert die Plasmakonzentration von Pemigatinib und kann seine Wirkung reduzieren. Sie sollte vermieden werden. Gleiches gilt für die Gabe von CYP3A-Hemmern, welche die Plasmakonzentration des Wirkstoffs erhöhen und dadurch das Auftreten von Nebenwirkungen begünstigen.

Pemigatinib wurde im April 2020 in den USA als Orphan Drug zugelassen. Hersteller ist Incyte. Die Zulassung in der EU ist beantragt (Stand 9/2020). Von der EMA erhielt Pemigatinib ebenfalls einen Orphan-Drug-Status.

• Permazyre (pemigatinib) prescribing information, abgerufen am 2.9.2020