Mevalonatweg

Die Reaktionen laufen überwiegend im Cytosol und in Peroxisomen ab. Die geschwindigkeitsbestimmende HMG-CoA-Reduktase ist in der Membran des endoplasmatischen Retikulums verankert. Besonders hohe Aktivität besteht in Geweben mit ausgeprägter Isoprenoidsynthese, z.B. der Leber.

Der Mevalonatweg lässt sich in drei Abschnitte gliedern: die Bildung von Mevalonat, dessen Aktivierung zu Isopentenyldiphosphat und die Verknüpfung zu höheren Isoprenoiden.

Zunächst werden aus Acetyl-CoA über wenige Schritte sechs Kohlenstoffatome zu Mevalonat verknüpft:

• Zwei Moleküle Acetyl-CoA kondensieren zu Acetoacetyl-CoA (Thiolase bzw. 3-Ketothiolase).
• Ein weiteres Acetyl-CoA wird angelagert, es entsteht HMG-CoA durch die HMG-CoA-Synthase.
• HMG-CoA wird unter Verbrauch von zwei Molekülen NADPH zu Mevalonat reduziert. Diese Reaktion katalysiert die HMG-CoA-Reduktase und ist der geschwindigkeitsbestimmende Schritt des gesamten Weges.^[2]

Mevalonat wird anschließend unter Verbrauch von ATP mehrfach phosphoryliert und decarboxyliert:

• Mevalonatkinase bildet 5-Phosphomevalonat.
• Die Phosphomevalonatkinase bildet 5-Pyrophosphomevalonat.
• Durch eine dritte ATP-abhängige Phosphorylierung kommt es zur Veresterung der Hydroxylgruppe am C3-Atom des Mevalonats, sodass 3-Phospho-5-Pyrophosphomevalonat entsteht.
• Die Pyrophosphomevalonat-Decarboxylase sorgt für eine Decarboxylierung und Dephosphorylierung, sodass Isopentenylpyrophosphat (IPP) gebildet wird

IPP steht mit seinem Isomer Dimethylallyldiphosphat (DMAPP) im Gleichgewicht, das von der IPP-Isomerase eingestellt wird.

Aus IPP und DMAPP werden durch schrittweise Kettenverlängerung die längerkettigen Prenyldiphosphate aufgebaut:

• DMAPP und IPP kondensieren zu Geranyldiphosphat (C10).
• Anlagerung eines weiteren IPP ergibt Farnesyldiphosphat (FPP, C15) über die Farnesyldiphosphat-Synthase.
• Zwei Moleküle FPP werden von der Squalensynthase zu Squalen verknüpft, dem Ausgangsstoff der Cholesterinbiosynthese.
• Alternativ entsteht aus FPP und IPP das Geranylgeranyldiphosphat (GGPP, C20).

FPP und GGPP dienen darüber hinaus als Substrate für die Prenylierung von Proteinen und die Synthese weiterer nichtsteroidaler Isoprenoide.

Der Mevalonatweg liefert eine funktionell sehr heterogene Gruppe von Endprodukten:

• Cholesterin – Membranbestandteil und Vorstufe von Steroidhormonen, Gallensäuren und Vitamin D
• Ubichinon (Coenzym Q10) und Häm A – Komponenten der Atmungskette
• Dolichol – Trägermolekül der N-Glykosylierung
• prenylierte GTPasen wie Ras, Rho und Rab, deren Membranverankerung von FPP und GGPP abhängt

Damit ist der Weg nicht nur für die Cholesterinversorgung, sondern auch für Signaltransduktion, Zellwachstum und Proteinfunktion essenziell.

Die Flussrate wird vorrangig über die HMG-CoA-Reduktase gesteuert, die einer engmaschigen Rückkopplung unterliegt:

• Transkriptionelle Steuerung über Sterol-regulatory-element-binding-Proteine (v.a. SREBP-2) in Abhängigkeit vom zellulären Sterolgehalt
• sterolabhängiger Abbau des Enzyms am endoplasmatischen Retikulum über INSIG-Proteine
• Hemmung durch Phosphorylierung mittels AMP-aktivierter Proteinkinase bei niedrigem Energiestatus

Durch diese Mechanismen halten Zellen die Isoprenoidsynthese aufrecht, ohne Cholesterin im Übermaß zu produzieren.

Statine hemmen kompetitiv die HMG-CoA-Reduktase und senken so die endogene Cholesterinsynthese. Über eine kompensatorische Hochregulation der LDL-Rezeptoren sinkt der LDL-Cholesterinspiegel, weshalb Statine einen Grundpfeiler der Therapie der Hypercholesterinämie und der kardiovaskulären Prävention bilden.

Stickstoffhaltige Bisphosphonate hemmen die Farnesyldiphosphat-Synthase in Osteoklasten. Die dadurch gestörte Proteinprenylierung beeinträchtigt Funktion und Überleben der Osteoklasten und vermittelt die antiresorptive Wirkung bei Osteoporose und ossären Metastasen.

Die Mevalonatkinase-Defizienz (MKD) ist eine autosomal-rezessiv vererbte autoinflammatorische Erkrankung, die durch Funktionsverlust-Varianten im MVK-Gen verursacht wird. Das klinische Spektrum reicht von der milderen Form, dem Hyper-IgD-Syndrom (HIDS), bis zur schweren Mevalonazidurie.^[3] Ursächlich für die überschießende Entzündung ist ein Mangel an nichtsteroidalen Isoprenoiden mit konsekutiv defekter Prenylierung kleiner GTPasen und vermehrter Interleukin-1β-Freisetzung.^[4]

In zahlreichen Tumoren ist der Mevalonatweg gesteigert aktiv, da prenylierte Onkoproteine wie Ras für Proliferation und Überleben benötigt werden. Eine therapeutische Beeinflussung durch Statine sowie durch Farnesyltransferase-Inhibitoren ist Gegenstand der onkologischen Forschung.