HMG-CoA-Reduktase

Synonym: 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase, HMGCR

1 Definition

Die HMG-CoA-Reduktase (3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase) ist das geschwindigkeitsbestimmende Enzym bei der Cholesterolsynthese, das als Zellmembran-Bestandteil, Speicherlipid und Ausgangstoff für verschiedenste Synthesewege bedeutend ist.

2 Struktur

Aus 888 Aminosäuren zum Homodimer geformt, werden zwei Isoformen nach ihrem Cofaktor unterschieden:

• NADH wird fast ausschließlich in Bakterien gebraucht
• NADPH ubiquitär

3 Biochemie

Die HMG-CoA-Reduktase reduziert bei Eukaryoten das aus Acetyl-CoA enstandene β-Hydroxy-β-Methylglutaryl-Coenzym-A (HMG-CoA) zu Mevalonat.

Über Zwischenschritte wird das Isopentenyl-5-Pyrophosphat (IPP) synthetisiert, welches zu Dimethylallylpyrophosphat (DMAPP), Geranylpyrophosphat, Farnesylpyrophosphat und schließlich über das Squalen und Lanosterol zum Cholesterol vervollständigt wird.

Die Regulation erfolgt sowohl über verschiedene Transkriptionsfaktoren, abhängig von der zellulären Cholesterolkonzentration, als auch direkt durch Bindung von Cholesterol und Lanosterol.

Außerdem kann das Enzym bei Energiemangel durch die AMP-aktivierte Proteinkinase (AMPK) gehemmt werden.

Des Weiteren können verschiedene stoffwechselaktive Hormone regulierend wirken.

• Stimulierend:
  • Insulin
  • Thyroidhormone (obwohl bei Hypothyreose meistens erhöhte Cholesterinspiegel vorliegen)
• Hemmend:
  • Glucagon (Insulin-Antagonist)

4 Medizinische Bedeutung

Als Schlüsselenzym der Cholesterolsynthese kommt der HMG-CoA-Reduktase eine bedeutende Rolle bei der Regulation des Cholesterolspiegels zu.

Aufgrund ihrer Wirkung als HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren werden beispielsweise die Statine zur therapeutischen Senkung des Cholesterinspiegels bei Fettstoffwechselstörungen eingesetzt.