AMP-aktivierte Proteinkinase

Die AMPK ist ein obligates Heterotrimer, das aus drei Untereinheiten aufgebaut ist; einer katalytischen α-Untereinheit sowie regulatorischen β- und γ-Untereinheiten. Säugetiere exprimieren mehrere Isoformen jeder Untereinheit (α1, α2; β1, β2; γ1, γ2, γ3), sodass theoretisch zwölf verschiedene Heterotrimerkomplexe entstehen können. Die Gewebeverteilung der Isoformen ist dabei nicht uniform. α1/β1/γ1 werden ubiquitär exprimiert, während α2 und β2 in Skelett- und Herzmuskel dominieren.

Die γ-Untereinheit trägt die Energiesensorfunktion des Komplexes über sogenannte CBS-Domänen (Cystathionin-β-Synthase-Domänen), die direkt Adenosinmonophosphat (AMP), Adenosindiphosphat (ADP) und Adenosintriphosphat (ATP) binden. Ein Anstieg des AMP:ATP-Verhältnisses – wie er bei Hypoxie, intensiver Muskelarbeit oder Glukosemangel entsteht – führt zur Konformationsänderung des Komplexes und begünstigt dessen Aktivierung.

Die vollständige Aktivierung der AMPK erfordert die Phosphorylierung des Threoninrests Thr172 in der Aktivierungsschleife der α-Untereinheit. Diese wird durch zwei vorgelagerte Kinasen katalysiert:

• LKB1: eine konstitutiv aktive Tumorsuppressorkinase, die den Hauptaktivierungsweg unter Energiestressbedingungen bildet
• CaMKK2 (Calcium/Calmodulin-abhängige Proteinkinase Kinase 2): vermittelt eine AMP-unabhängige AMPK-Aktivierung durch erhöhte intrazelluläre Kalziumspiegel, z.B. nach hormonellen Stimuli

Die Inaktivierung der AMPK erfolgt durch Phosphoproteinphosphatasen, die Thr172 dephosphorylieren.

Neben dem klassischen AMP-abhängigen Weg existieren weitere Aktivierungsmechanismen: An Lysosomen kann AMPK durch den Glukosemangel-Sensor Aldolase unabhängig von globalen ATP-Veränderungen aktiviert werden. Zudem aktiviert das vom Fettgewebe sezernierte Hormon Adiponectin die AMPK über einen LKB1-abhängigen Signalweg.

Die aktivierte AMPK phosphoryliert und hemmt Schlüsselenzyme energieverbrauchender Biosynthesewege:

• HMG-CoA-Reduktase: Hemmung der Cholesterinbiosynthese
• Acetyl-CoA-Carboxylase (ACC1/ACC2): Hemmung der Fettsäuresynthese; dies verhindert gleichzeitig die Ferroptose nach Energiestress
• Glykogensynthase: Hemmung der Glykogensynthese
• SREBP-1c: Durch direkte Phosphorylierung wird der Transkriptionsfaktor am endoplasmatischen Retikulum zurückgehalten und kann seine lipogenen Zielgene nicht aktivieren

Gleichzeitig fördert die AMPK energieliefernde Prozesse:

• Aktivierung der Phosphofructokinase-2 → Steigerung der Glykolyse
• Förderung der β-Oxidation von Fettsäuren
• GLUT4-Translokation in die Zellmembran → insulinunabhängige Glukoseaufnahme, besonders relevant bei Muskelarbeit

Darüber hinaus hemmt die AMPK den mTORC1-Komplex entweder durch direkte Phosphorylierung von Raptor oder durch Aktivierung des TSC2-Tumorsuppressors. Dies supprimiert die Proteinbiosynthese und das Zellwachstum unter Energiemangelbedingungen.

Über die Phosphorylierung und Aktivierung der ULK1-Kinase initiiert die AMPK die Autophagie. Außerdem fördert sie durch Phosphorylierung des Mitochondrienfusionsfaktors MFF die mitochondriale Fragmentierung (Fission), was die mitophagiespezifische Qualitätskontrolle defekter Mitochondrien ermöglicht.

Metformin, das meistverwendete orale Antidiabetikum bei Diabetes mellitus Typ 2, aktiviert die AMPK intrazellulär – unter anderem durch Erhöhung des AMP:ATP-Verhältnisses infolge einer transienten Hemmung der mitochondrialen Atmungskette (Komplex I). Die AMPK-Aktivierung führt zur Hemmung der hepatischen Glukoneogenese über Suppression der entsprechenden Genexpression sowie zur Aktivierung des GLUT4-abhängigen Glukoseimports in Muskelzellen.^[1]

SGLT2-Inhibitoren (Gliflozine) aktivieren die AMPK über substanzspezifische Mechanismen: Empagliflozin induziert einen intrazellulären Energiestress, der das AMP:ATP-Verhältnis erhöht und damit den klassischen Aktivierungsweg beschreitet. Dapagliflozin stimuliert die AMPK über die FGFR1-LKB1-Achse. Canagliflozin hemmt – ähnlich wie Metformin – off-target den mitochondrialen Komplex I. Die nachgelagerte AMPK-Aktivierung trägt zur Hemmung von mTORC1, zur Induktion der Autophagie über ULK1 sowie zur Reduktion von oxidativem Stress über Nrf2 bei und wird als ein Mechanismus der kardiorenalen Schutzwirkung dieser Substanzklasse diskutiert.^[2]

Über die Hemmung von mTORC1 und die Suppression anaboler Biosynthesewege wird AMPK eine tumorsuppressive Wirkung zugeschrieben. Die Aktivierung von AMPK durch Metformin wird als eine der möglichen Grundlagen für antiproliferative Effekte bei verschiedenen Tumorentitäten diskutiert, wenngleich die in vitro eingesetzten Konzentrationen häufig über dem therapeutisch relevanten Bereich liegen.