Imprintingerkrankung
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LoslegenSynonyme: Imprintingstörung, Prägungserkrankung, Imprinting-Erkrankung, Imprintingdefekt
Englisch: imprinting disorders, ImpDis
Definition
Imprintingerkrankungen sind angeborene Erkrankungen, die durch eine gestörte Expression oder Funktion genomisch geprägter Gene entstehen. Bei diesen Genen hängt die Aktivität einer Genkopie davon ab, ob sie von der Mutter oder vom Vater stammt. Dies bezeichnet man als genomisches Imprinting.[1]
Epidemiologie
Bislang (2026) sind 12 Imprintingerkrankungen beschrieben, von denen sich 8 bereits pränatal oder in der Neonatalperiode manifestieren.[2] Die häufigsten Vertreter sind das Prader-Willi-Syndrom, das Angelman-Syndrom und das Beckwith-Wiedemann-Syndrom.[1] Das Beckwith-Wiedemann-Syndrom ist mit etwa 1:10.500 Lebendgeburten das häufigste angeborene Großwuchssyndrom.[3] Insgesamt gelten Imprintingerkrankungen als unterdiagnostiziert.
Ätiopathogenese
Genomisches Imprinting
Bei den meisten autosomalen Genen werden beide Allele exprimiert. Beim Menschen unterliegen dagegen etwa 165 Gene dem genomischen Imprinting.[4] Bei ihnen dient elternspezifisch nur das mütterliche oder das väterliche Allel als Vorlage für die Proteinsynthese. Gesteuert wird dies über differenziell methylierte Regionen (DMR), deren Methylierungsmuster in der Keimbahn gesetzt und nach der Befruchtung in den somatischen Zellen aufrechterhalten wird. Viele geprägte Gene liegen in Clustern, die von gemeinsamen Imprinting-Zentren reguliert werden.
Da physiologisch nur ein Allel aktiv ist, kann der Ausfall dieses Allels nicht durch das stillgelegte zweite Allel kompensiert werden. Je nachdem, ob die mütterliche oder die väterliche Kopie betroffen ist, können an demselben Genort gegensätzliche Phänotypen entstehen, z.B. Silver-Russell-Syndrom und Beckwith-Wiedemann-Syndrom.[3]
Molekulare Mechanismen
Es werden vier Gruppen molekularer Veränderungen unterschieden:[1][5]
- Kopienzahlvarianten (Deletionen, Duplikationen) geprägter Regionen
- uniparentale Disomie (UPD), segmental oder den ganzen Chromosom betreffend
- Imprinting-Defekte (Epimutationen) mit Gewinn oder Verlust der Methylierung an DMR
- intragene Varianten in geprägten Genen
Epimutationen können primär ohne erkennbare Sequenzveränderung auftreten oder sekundär durch eine genetische Veränderung entstehen. Diese kann in cis liegen, etwa in einem Imprinting-Zentrum, oder in trans, etwa in Genen, die die Aufrechterhaltung der Imprints steuern.
Multilokus-Imprintingstörung
Bei einem Teil der Betroffenen bestehen Methylierungsstörungen an mehreren voneinander unabhängigen geprägten Genorten. Dieser molekulare Befund wird als Multilokus-Imprintingstörung (MLID) bezeichnet und ist nicht mit einem einheitlichen klinischen Syndrom gleichzusetzen. Einige Fälle beruhen auf trans-wirkenden Varianten, die häufig nicht beim Kind, sondern bei der Mutter vorliegen (maternale Effektvarianten). Das hat Konsequenzen für die genetische Beratung.[5]
Risikofaktoren
Einige Imprinting-Erkrankungen treten bei Kindern subfertiler Eltern gehäuft auf. Ein Zusammenhang mit Verfahren der assistierten Reproduktion wird angenommen.[3]
Vererbung
Elternspezifisches Imprinting führt zu charakteristischen Stammbäumen, die von den klassischen Erbgängen abweichen. Eine pathogene Variante kann über Generationen stumm weitergegeben werden und manifestiert sich erst, wenn sie vom Elternteil vererbt wird, dessen Allel normalerweise aktiv ist.
Einteilung
Die folgende Tabelle gibt einen Überblick über die bekannten Imprinting-Erkrankungen:[1][3]
| Erkrankung | Genlokus | Häufige molekulare Ursachen |
|---|---|---|
| Transienter neonataler Diabetes mellitus Typ 1 | 6q24 | paternale UPD 6, paternale Duplikation, Methylierungsverlust |
| Silver-Russell-Syndrom | 11p15.5, Chromosom 7 | Methylierungsverlust an der H19/IGF2-Region, maternale UPD 7 |
| Beckwith-Wiedemann-Syndrom | 11p15.5 | Methylierungsverlust an KCNQ1OT1, paternale UPD 11, Varianten in CDKN1C |
| Temple-Syndrom | 14q32 | maternale UPD 14, paternale Deletion, Methylierungsverlust |
| Kagami-Ogata-Syndrom | 14q32 | paternale UPD 14, maternale Deletion, Methylierungsgewinn |
| Prader-Willi-Syndrom | 15q11–q13 | paternale Deletion, maternale UPD 15, Imprinting-Defekt |
| Angelman-Syndrom | 15q11–q13 | maternale Deletion, paternale UPD 15, Imprinting-Defekt, Varianten in UBE3A |
| Schaaf-Yang-Syndrom | 15q11–q13 | Varianten im paternalen MAGEL2-Allel |
| Pseudohypoparathyreoidismus Typ 1B | 20q13 | Methylierungsverlust am GNAS-Locus |
| Mulchandani-Bhoj-Conlin-Syndrom | Chromosom 20 | maternale UPD 20 |
| Birk-Barel-Syndrom | 8q24 | Varianten im maternalen KCNK9-Allel |
Klinik
Das klinische Spektrum ist heterogen. Typisch sind prä- und postnatale Wachstumsstörungen, muskuläre Hypotonie, Ernährungsprobleme in der Neonatalzeit, Entwicklungsverzögerung, Stoffwechselstörungen wie Hypoglykämie und Diabetes mellitus sowie Verhaltensauffälligkeiten. Abgesehen von Bauchwanddefekten sind größere Fehlbildungen selten.[2] Einzelne Imprintingerkrankungen gehen mit einem erhöhten Tumorrisiko im Kindesalter einher, v.a. das Beckwith-Wiedemann-Syndrom.[3]
Die einzelnen Syndrome überlappen klinisch, die Leitsymptome sind oft unspezifisch. Eine sichere Diagnose allein anhand des klinischen Bildes ist daher häufig nicht möglich.[1]
Diagnostik
Die Diagnostik erfolgt molekulargenetisch und richtet sich nach dem klinischen Verdacht. Zentrale Erstuntersuchung ist meist eine Methylierungsanalyse der betroffenen Imprinting-Region, z. B. mittels methylierungsspezifischer MLPA (MS-MLPA). Sie erfasst neben Epimutationen auch viele Fälle mit UPD oder Kopienzahlveränderung.[5]
Ergänzend werden je nach Befund Untersuchungen auf UPD, Kopienzahlveränderungen und Sequenzvarianten in geprägten Genen oder Imprinting-Zentren durchgeführt, um den molekularen Subtyp zu klären. Dieser ist für das Wiederholungsrisiko in der Familie entscheidend. Bei MLID sollte auch die Mutter auf maternale Effektvarianten untersucht werden.[5]
Pränatal können Imprintingerkrankungen bei auffälligem Ultraschall vermutet werden, etwa bei Wachstumsstörungen oder Bauchwanddefekten. Imprinting-Störungen können jedoch sowohl der DNA-Sequenzierung als auch der (molekular-)zytogenetischen Diagnostik entgehen. Nötig ist eine gezielte Methylierungsanalyse.[2]
Therapie
Die Behandlung erfolgt syndrom- und symptomorientiert. Eine kausale Therapie existiert nicht.[1] Im Vordergrund steht eine multidisziplinäre Betreuung unter anderem durch Pädiatrie, Endokrinologie, Neurologie und Ernährungsmedizin.
Je nach Syndrom kommen spezifische Maßnahmen zum Einsatz, z.B. eine Therapie mit Wachstumshormon beim Prader-Willi- und Silver-Russell-Syndrom oder eine strukturierte Tumorvorsorge beim Beckwith-Wiedemann-Syndrom. Personalisierte Therapieansätze befinden sich in Entwicklung.[1]
Quellen
- ↑ 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 1,5 1,6 Eggermann et al. Imprinting disorders. Nat Rev Dis Primers. 2023;9(1):33.
- ↑ 2,0 2,1 2,2 Eggermann et al. Congenital imprinting diseases: aetiology, pre- and perinatal manifestations, diagnosis and care of affected families and pregnancies. Geburtshilfe Frauenheilkd. 2025;85(11):1141–1149.
- ↑ 3,0 3,1 3,2 3,3 3,4 Carli et al. Syndromic disorders caused by disturbed human imprinting. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2020;12(1):1–16.
- ↑ Butler. Imprinting disorders in humans: a review. Curr Opin Pediatr. 2020;32(6):719–729.
- ↑ 5,0 5,1 5,2 5,3 Mackay et al. Multi-locus imprinting disturbance (MLID): interim joint statement for clinical and molecular diagnosis. Clin Epigenetics. 2024;16(1):99.