SERCA2
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LoslegenSynonym: ATP2A2 (Genname)
Englisch: sarco/endoplasmic reticulum Ca2+-ATPase 2
Definition
SERCA2 ist eine Calcium-ATPase, die Calciumionen (Ca2+) unter Verbrauch von ATP aus dem Zytosol in das sarkoplasmatische bzw. endoplasmatische Retikulum pumpt. Sie hält dadurch die zytosolische Calciumkonzentration niedrig und füllt die intrazellulären Calciumspeicher.
Genetik
Das Gen ATP2A2 liegt auf Chromosom 12 (Genlokus 12q24.1). Durch alternatives Spleißen entstehen mehrere Isoformen, die sich am C-Terminus unterscheiden und eine unterschiedliche Gewebeverteilung aufweisen:[1]
| Isoform | Vorkommen |
|---|---|
| SERCA2a | Herzmuskel und langsame Skelettmuskulatur |
| SERCA2b | glatte Muskulatur und Nicht-Muskelgewebe (u.a. Epithelzellen, Keratinozyten) |
| SERCA2c | Herzmuskel sowie epitheliale, mesenchymale und hämatopoetische Zellen |
SERCA2b ist ubiquitär exprimiert und besitzt von den Isoformen die höchste Affinität für Calcium.[1]
Biochemie
SERCA2 ist ein etwa 110 kDa großes integrales Membranprotein. Es besteht aus einer Transmembrandomäne mit zehn membrandurchspannenden α-Helices sowie drei zytoplasmatischen Domänen:
- Nukleotid-bindende Domäne (N)
- Phosphorylierungsdomäne (P)
- Aktuator-Domäne (A)
Während des Transportzyklus wechselt das Enzym zwischen zwei Hauptkonformationen (E1 und E2) und befördert pro hydrolysiertem ATP-Molekül zwei Calciumionen in das Retikulumlumen.[1]
Funktion
Im Kardiomyozyten nimmt SERCA2a nach der Systole Calcium aus dem Zytosol in das sarkoplasmatische Retikulum auf und ermöglicht so die diastolische Relaxation. Die aufgenommene Calciummenge bestimmt zugleich die Speicherfüllung und damit die Kontraktilität des folgenden Herzschlags.[1]
In glatter Muskulatur und Nicht-Muskelzellen (SERCA2b) unterhält das Enzym die Calciumhomöostase des endoplasmatischen Retikulums. Diese ist unter anderem für die Proteinfaltung, die Proteinprozessierung und die calciumabhängige Bildung von Desmosomen in Keratinozyten erforderlich.
Regulation
Die Aktivität von SERCA2a wird im Herzen durch kleine Transmembranproteine gesteuert. Phospholamban und Sarcolipin hemmen im unphosphorylierten Zustand die Pumpe, indem sie deren Calciumaffinität herabsetzen. Die Phosphorylierung von Phospholamban durch die Proteinkinase A (an Serin 16) und die CaMKII (an Threonin 17) hebt diese Hemmung auf und steigert die Pumpaktivität.[1]
Klinische Bedeutung
Morbus Darier
Loss-of-Function-Mutationen im ATP2A2-Gen führen über eine Haploinsuffizienz von SERCA2 zum Morbus Darier, einer autosomal-dominanten Genodermatose mit Akantholyse und Dyskeratose.[2] Allelisch dazu ist die Akrokeratosis verruciformis Hopf.[3]
Herzinsuffizienz
Eine verminderte Expression und Aktivität von SERCA2a ist ein Kennzeichen der Herzinsuffizienz und trägt über eine gestörte Calciumaufnahme zu systolischer und diastolischer Dysfunktion bei. SERCA2a gilt daher als therapeutisches Ziel. Untersucht wurden unter anderem der gentherapeutische Transfer von SERCA2a mittels adeno-assoziierter Viren sowie niedermolekulare SERCA2a-Aktivatoren.[1]
Pharmakologie
Pharmakologisch wird SERCA durch Thapsigargin spezifisch gehemmt, das häufig als experimentelles Werkzeug eingesetzt wird.
Quellen
- ↑ 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 1,5 Kranias und Hajjar, Modulation of Cardiac Contractility by the Phospholamban/SERCA2a Regulatome, Circ Res, 2012
- ↑ Sakuntabhai et al., Mutations in ATP2A2, encoding a Ca2+ pump, cause Darier disease, Nat Genet, 1999
- ↑ Nellen et al., Mendelian Disorders of Cornification Caused by Defects in Intracellular Calcium Pumps: Mutation Update and Database for Variants in ATP2A2 and ATP2C1, Hum Mutat, 2017