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Insulin

Englisch: insulin

1 Definition

Das Peptidhormon Insulin reguliert die Aufnahme von Glucose in Körperzellen. Es wirkt blutzuckersenkend und spielt eine wesentliche Rolle bei der Therapie des Diabetes mellitus. Insulin ist der natürliche Gegenspieler des Hormons Glucagon.

Der Name Insulin kommt von den Inselzellen der Bauchspeicheldrüse (Pankreas), die das Insulin bilden.

2 Geschichte

In Jahr 1921 gelang es Frederick Banting und Charles Best erstmals an der Universität in Toronto, Insulin aus Pankreasgewebe zu gewinnen. Schon seit einigen Jahrzehnten war klar, dass Sekrete der Bauchspeicheldrüse den Blutzuckerspiegel senken können. Frühere Versuche anderer Wissenschaftler waren jedoch nicht erfolgreich, da sie die komplette gemahlene Bauchspeicheldrüse verwendeten, wobei andere Verdauungssäfte des Pankreas das Insulin zerstörten. Die ersten Versuche von Banting und Best wurden an Hunden durchgeführt, denen die Bauchspeicheldrüse operativ entfernt worden war. 1922 gelang ihnen die erste Rettung eines 13 Jahre alten Diabetikers, Thomas Leonhard, der seit eineinhalb Jahren an der Krankheit litt und bereits ins Koma gefallen war. 1923 wurde erstes tierisches Insulin aus Rindern und Schweinen eingesetzt und im selben Jahr erhielten Banting und John MacLeod, der Leiter des Instituts, den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin. Sie teilten den Preis freiwillig mit Best und James Collip, der einen verbesserten Extrakt erfunden hatte.

In den folgenden Jahrzehnten wurde Insulin aus den Bauchspeicheldrüsen von Rindern und Schweinen großtechnisch gewonnen. Rinder- und Schweineinsulin unterscheiden sich vom menschlichen Insulin nur geringfügig, beim Schwein ist nur eine, beim Rind sind drei Aminosäuren durch andere Aminosäuren ersetzt. Obwohl auch tierisches Insulin beim Menschen wirkt, wurde trotzdem versucht, menschliches Insulin zu produzieren. 1946 kam NPH-Insulin (Neutrales-Protein-Hagedorn) zum Einsatz, das erste gewebsneutrale Insulin. 1982 gelang es erstmals, Humaninsulin durch gentechnisch veränderte Bakterien herzustellen, welches exakt dem menschlichen Insulin entspricht. Inzwischen übernehmen auch Hefepilze diese Aufgabe. Seit 1996 sind auch künstliche Insuline (Analoginsuline) verfügbar, die schneller wirken als natürliches Insulin.

3 Biochemie

3.1 Struktur

Insulin ist ein Makromolekül mit einem Molekulargewicht von etwa 5.700 Dalton. Es besteht aus 2 längeren Polypeptiden, einer A-Kette mit 21 und einer B-Kette mit 30 Aminosäuren. Die beiden Ketten sind durch 2 Disulfidbrücken miteinander verbunden, die zwischen den Cystein-Bausteinen der Polypeptide ausgebildet werden. Eine dritte Disulfidbrücke besteht innerhalb der A-Kette. Sie dient der Stabilisierung der Raumstruktur.

Durch die Ausbildung von Wasserstoffbrückenbindungen zwischen den Sauerstoffatomen der Carbonylgruppen und den Wasserstoffatomen der Amidgruppen der beiden Polypeptidketten ensteht die Sekundärstruktur des Insulins: Die Molekülketten ziehen sich schraubenförmig zusammen. Die A-Kette bildet 2 α-Helices, die durch einen Aminosäurebaustein voneinander getrennt werden. Die B-Kette wickelt sich zu ca. 40% zu einer α-Helix auf.

In Lösung hat Insulin die Tendenz, unter Ausbildung von Wasserstoffbrücken Dimere zu bilden, d.h. sich zu Molekülpaaren zusammenzulagern. In Anwesenheit von Zink bilden sich aus den Dimeren sogenannte Hexamere.

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3.2 Biosynthese

Insulin wird in den so genannten beta-Zellen der Langerhans-Inseln des Pankreas synthetisiert. Die genetische Information für die Synthese von Insulin wird von nur einem Gen-Lokus im kurzen Arm des Chromosom 11 codiert. Das Gen besteht aus rund 300 Nukleotiden und enthält 2 Introns und 3 Exons.

Die aus dem Gen transkribierte mRNA wird in den Ribosomen des rauhen endoplasmatischen Retikulum (RER) zunächst in ein inaktives Präproinsulin übersetzt, ein Peptid aus 110 Aminosäuren. Es besteht aus einer Signalsequenz (leader), an die sich zunächst die 30 Aminosäuren der B-Kette schließen, danach ein C-Peptid (connecting peptide) und schließlich die A-Kette aus 21 Aminosäuren:

  • Signalsequenz --- B-Kette --- C-Peptid --- A-Kette

Die Signalsequenz sorgt dafür, das Präproinsulin in den Innenraum des Endoplasmatischen Retikulums transportiert wird. Dort erfolgt die weitere "Reifung" des Peptidhormons: Durch Abspaltung der Signalsequenz und Bildung von drei Disulfidbrücken entsteht das Proinsulin (84 Aminosäuren). Im Verlauf der weiteren Reifung wird die C-Kette durch spezifische Peptidasen abgespalten. Das Insulinmolekül liegt dann als Hexamer durch ein Zinkion stabilisiert in Vesikeln an der Zellmembran der beta-Zelle gespeichert vor.

3.3 Ausschüttung

Ein steigender Blutzuckerspiegel (ab ca. 4 mmol Glucose/l Blut) ist der wichtigste Sekretionsreiz für Insulin. Die Glucosemoleküle werden im Menschen über verschiedene Glucosetransporter insulinunabhängig von den β-Zellen aufgenommen und dort über Glykolyse, Citratzyklus und Atmungskette verstoffwechselt. Aus Tierversuchen mit Mäusen und Ratten ist bekannt, dass hier vornehmlich der Glukosetransporter 2 (GluT 2) für die Aufnahme verantwortlich ist. In menschlichen β-Zellen werden aber ebenso GluT 1 und GluT 3 exprimiert.[1] In Folge Glucoseverstoffwechslung steigt die ATP-Konzentration an und ATP-abhängige Kaliumkanäle verschließen sich. Es kommt folglich zu einer Depolarisation. Der Kalziumeinstrom durch spannungsabhängige Kalziumkanäle führt zur Einleitung der Exozytose. Dadurch fusionieren insulinhaltige Vesikel mit der Zellmembran. Durch die Entleerung des Vesikelinhaltes in den Extrazellulärraum kommt es zur Ausschüttung des Insulins aus den beta-Zellen.

Ein Konzentrationsanstieg von Fettsäuren und Aminosäuren übt ebenfalls einen schwachen fördernden Reiz auf die Insulinsekretion aus. Hormone wie Gastrin, Sekretin, GIP und GLP-1 wirken stimulierend auf die Insulinsynthese und -freisetzung, insbesondere beeinflussen sie die postprandiale Insulinausschüttung.

Die Insulinausschüttung erfolgt nicht linear, sondern oszillierend. Dabei wird alle 3 bis 6 Minuten Insulin in die Blutbahn abgegeben.

siehe auch: Insulinsekretion

4 Physiologie

Die Wirkung von Insulin wird über die Bindung an Insulinrezeptoren auf der Zelloberfläche des Leber-, Muskel- und Fettgewebes vermittelt, die in der Zelle eine intrazelluläre Signalkaskade, das so genannte Insulinsignal auslösen. Insulin beeinflusst den Glucosestoffwechsel durch mehrere Mechanismen. Zu den wichtigsten biologischen Wirkungen des Insulins gehören:

Plasma-Glukosespiegel und Insulinsekretion beeinflussen sich wechselseitig im Sinne eines Regelkreises. Dadurch kann der gesunde Organismus den Blutzuckerspiegel auch bei Störungen konstant halten. Die Leistung und Zuverlässigkeit der Kohlenhydrathomöostase wird dadurch erhöht, daß Insulin in antagonistischer Redundanz mit Gegenspieler-Hormonen wie Glukagon, Katecholaminen und Glukokortikoiden steht.

5 Referenzbereich

 Bedingung
Nach 12 h Fasten 6 - 25 mU/l (µU/ml) 36 - 150 pmol/l
Nach 72 h Fasten < 6 mU/l (µU/ml) < 36 pmol/l
Nach maximaler Stimulation durch Glucose oder Glukagon bis 200 mU/l (µU/ml) bis 1200 pmol/l

Die Bestimmung des Insulinspiegels im Serum ist als Einzeluntersuchung wenig sinnvoll. In der Regel erfolgt sie im Rahmen eines oGTT oder gemeinsam mit der Bestimmung des C-Peptids.

Einen erhöhten Insulinspiegel im Serum bezeichnet man als Hyperinsulinämie, erniedrigte Insulinwerte findet man bei der Hypoinsulinämie.

6 Insulinpräparate

Die Behandlung des Diabetes mellitus erfolgt heute grundsätzlich mit Humaninsulin, d.h. mit Insulinen, deren Aminosäuresequenz dem vom menschlichen Körper produzierten Insulin entspricht oder mit Insulinanaloga. Die früher verwendeten Tierinsuline (Schweineinsulin, Rinderinsulin) werden heute für Neueinstellungen nicht mehr eingesetzt.

Die Einteilung der Insuline erfolgt nach Ihrer Wirkdauer:

6.1 Kurz wirkende Insuline

Kurz wirkende Insuline werden bei Stoffwechselentgleisungen, zur Ersteinstellung, bei der intensivierten konventionellen Therapie (ICT), bei Verwendung einer Insulinpumpe und perioperativ eingesetzt (Bolusinsulin).

  • Normalinsulin (Altinsulin): Wirkeintritt nach 30-45 Minuten, Wirkdauer 4-6 Stunden
    • Insuman® Rapid Höchst
    • Actrapid® HM
    • Huminsulin®
  • Kurz wirkende Insulinanaloga: Wirkeintritt nach 15 Minuten, Wirkdauer ca. 3 Stunden
    • Insulin Lispro (Humalog®)
    • Insulin Aspartat (NovoRapid®)

6.2 Verzögerungsinsuline

Bei Verzögerungsinsulinen wird die Wirkung durch Verbindung des Insulins mit Protamin oder durch Verwendung von Proinsulin verzögert. Früher wurden auch Zink oder Surfen zur Verzögerung eingesetzt.

Verzögerungsinsuline dürfen nur subkutan injiziert werden. Sie werden u.a. zur Abdeckung des Basisinsulinbedarfs bei der ICT eingesetzt ("Basalinsuline").

  • Intermediärinsuline: Wirkdauer 8-12 Stunden
    • NPH-Insuline
      • Insuman® basal
      • Insulin Protaphan®
      • Huminsulin® basal
      • Insulin Insulatard® Human
      • Lilly basal®
      • Insulatard®
      • u.v.a.
  • Langzeitinsuline: Wirkdauer ~12-36 Stunden
    • Ultratard® HM (Produktion 2006 eingestellt)
    • Insulin detemir (Levemir®) ~12-14 Stunden
  • Lang wirkende Insulinanaloga: Wirkdauer ~16-30 Stunden

6.3 Mischinsuline

Fixe Mischungen aus Normalinsulin und NPH-Insulinen werden zur 2-3x täglichen Injektion im Rahmen der konventionellen Insulintherapie eingesetzt.

  • Analog/NPH-Insuline (kein Spritz-Ess-Abstand - SEA)
    • NovoMix® 30 und 70
    • Humalog® Mix 25 und 50
  • Normal/NPH-Insuline (Mischung: 50% normal/50% NPH)
    • Mixtard® 50
  • Normal/NPH-Insuline(Mischung: 30% Normal/70% NPH)
    • Mixtard® 30
    • Insuman® comb 25
    • Lilly Profil III®
    • Actraphane®

... und viele andere

7 Verabreichung

7.1 Parenteral

Insulin kann subkutan, intravenös oder (selten) intramuskulär appliziert werden. Die 3 Applikationsarten besitzen eine sehr unterschiedliche Pharmakokinetik. Die Standardapplikation ist die subkutane Injektion, auf die sich auch die Angaben zum Wirkeintritt bzw. zur Wirkdauer beziehen. In den meisten Fällen wird dazu ein Insulinpen eingesetzt. Intravenös darf Insulin nur mit äußerster Vorsicht gespritzt werden (oder durch Infusor oder Pumpe, die Kleinstmengen abgibt), weil ein unmittelbarer Wirkungseintritt erfolgt.

Die intramuskuläre Verabreichung bringt meist eine Wirkungsbeschleunigung von ca. 30-50%. Wenn jedoch in vernarbte Muskelareale gespritzt wird, kann die Wirkung sogar ganz ausbleiben.

7.2 Inhalativ

Eine weitere Darreichungsform stellt die Inhalation von Insulin mit anschließender Resorption über die Lungenkapillaren dar (siehe auch: inhalatives Insulin). Ein Nachteil der Methode ist, dass die Bioverfügbarkeit des Insulins nach Inhalation sehr unterschiedlich sein kann. Die Produktion des ersten inhalativen Insulins (Exubera®) wurde Ende 2007 vom Hersteller Pfizer eingestellt.

7.3 Oral

Ungeschützt wird oral gegebenes Insulin innerhalb von Minuten im oberen Gastrointestinaltrakt abgebaut. Deshalb ist bislang (2010) kein oral wirksames Insulin verfügbar. Es befinden sich jedoch neuere nanotechnologische Verfahren in der Entwicklung, mit denen das Problem der Deaktivierung ggf. gelöst werden kann. Ein Ansatz sind insulinbeladene Nanopartikel aus Chitosan. Entsprechende Zubereitungen werden zur Zeit in tierexperimentellen Studien geprüft.[2]

8 Quellen

  1. Thorens et al GLUT2, glucose sensing and glucose homeostasis. Diabetologia 2015
  2. Sarmento, B; et al. (2007). "Oral bioavailability of insulin contained in polysaccharide nanoparticles.". Biomacromolecules. 8 (10): 3054-60. 

siehe auch: Insulintherapie, Insulinanaloga, Insulinresistenz

Der Erstentdecker des Insulins war der Rumäne Paulescu im Jahr 1916, die Veröffentlichung hierzu erfolgte 1921. Banting und Best kannten die Arbeiten des Rumänen. Wie so häufig im Leben bekommen andere den Ruhm und der tatsächliche Entdecker geht leer aus.
#2 am 14.11.2016 von Matthias Leister (Arzt)
Laut anderer Quellen ist die Wirkdauer von Lantus und Levemir um 24 St. identisch. Oder?
#1 am 09.06.2016 von Karel Bures (Arzt)

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