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Glykolyse

von altgriechisch: γλυκύς ("glykys") - süß und λύσις ("lysis") - Auflösung'
Synonym: Embden-Meyerhof-Weg
Englisch: glycolysis

1 Definition

Die Glykolyse ist der erste Teil des Glukosestoffwechsels. Es ist ein biochemischer Abbauweg, der ein Molekül Glucose in zwei Moleküle Pyruvat umwandelt.

2 Hintergrund

Die Glykolyse ist einer der wichtigsten Stoffwechselwege der gesamten Biochemie. Sämtliche Kohlenhydrate bzw. deren Abbauwege münden an verschiedenen Stellen in die Glykolyse ein.

Die Glykolyse findet im Zytosol einer Zelle statt. Verstand man früher darunter lediglich den anaeroben Abbau von Kohlenhydraten zur Milchsäure (Lactat), so weiß man heute, dass der Abbau der Glucose bis zur Brenztraubensäure (Pyruvat) unter anaeroben und aeroben Bedingungen gleichartig abläuft.

In Prokaryoten und überwiegend anaerob arbeitenden Zellen oder Geweben (Skelettmuskel) wird das Pyruvat anaerob zu erwähnten Milchsäure (bei Hefe: Ethanol) verstoffwechselt. Aerob arbeitende Gewebe (Prototyp: Herzmuskel), bauen diesen "C3-Körper" im Citratzyklus und der anschließenden Atmungskette weiter zu CO2 ab, wobei der überwiegende Teil an Reduktionsäquivalenten (und damit ATP) entsteht ("oxidative Phosphorylierung").

Die Glykolyse ist der einzige metabolische Weg, den praktisch alle modernen Organismen gemein haben, was auf eine sehr frühe Entstehung hinweist. Er entstand möglicherweise in den ersten Prokaryonten vor 3,5 Milliarden Jahren.

Tipp: Um das Erlernen der Glykolyse zu erleichtern, sollte man sich zuerst die Namen der Metaboliten einprägen. Erst dann sollte man sich mit den funktionellen Aspekten der Glykolyse beschäftigen.

3 Einteilung

Die Glykolyse kann grob in zwei Abschnitte unterteilt werden.

  • Der erste Abschnitt dient quasi der "Vorbereitung". Es finden noch keine Prozesse statt, die der Zelle unmittelbar nutzen. Im Gegenteil: Die Zelle wendet zunächst ATP auf, um die Glucose so zu modifizieren, dass Glycerinaldehyd-3-phosphat entsteht, das für den zweiten und entscheidenden Abschnitt der Glykolyse geeignet ist. In der neuen Nomenklatur wird Glycerinaldehyd-3-phosphat als Glyceral-3-phosphat bezeichnet wird (englisch: glyceraldehyde-3-phosphate).
  • Abschnitt 2 beinhaltet den Abbau von Glycerinaldehyd-3-phosphat in mehreren Schritten zu Pyruvat. Im Gegensatz zum ersten Abschnitt werden jetzt ATP - und zwar doppelt so viel wie im ersten Abschnitt verbraucht worden ist - und NADH gewonnen.

3.1 Erster Abschnitt der Glykolyse

In diesem Abschnitt der Glykolyse entsteht aus Glukose (C6H12O6) zunächst in drei Schritten Fructose-1,6-bisphosphat. Um diese "Umwandlung" durchzuführen, sind zwei ATP-abhängige Phosphorylierungen und eine Isomerisierung notwendig. Unter der Einwirkung der Aldolase A zerfällt Fructose-1,6-bisphosphat in Dihydroxyacetonphosphat und Glycerinaldehyd-3-phosphat.

3.1.1 Schritt 1: Glucose → Glucose-6-phosphat

Gelangt Glucose unter Vermittlung eines GLUT-Proteins - eines Glucose transportierenden Membranproteins - in eine Zelle, muss als Erstes dafür gesorgt werden, dass sie auch in der Zelle bleibt. Dies ist auch der Grund, warum Glucose zu Glucose-6-phosphat phosphoryliert wird. Das für diesen Schritt benötigte Phosphat liefert ATP. In den meisten Zellen des Körpers wird diese Reaktion durch das Enzym Hexokinase katalysiert.

Sogenannte GLUT-Proteine (Glucosetransporter) ermöglichen eine Diffusion der Glucose sowohl in die Zellen hinein als auch aus den Zellen heraus. Das Molekül (C6H12O6) folgt dabei ausschließlich dem Konzentrationsgefälle. Da die Glucose intrazellulär schnell phosphoryliert wird (Abbildung), wird sie dem Gleichgewicht entzogen. Deshalb sorgt die Zelle dafür, stets eine geringere intrazelluläre Glucosekonzentration aufrecht zu erhalten, als extrazellulär. Die Konsequenz daraus ist, dass weitere Glucose dem Konzentrationsgefälle folgt und in die Zelle einströmt.

Das Enzym Hexokinase weist eine hohe Affinität gegenüber der Glucose auf (weist somit einen niedrigen Km-Wert auf). Interessanterweise wird die Glucose in den Hepatozyten und in den B-Zellen des Pankreas von einem Isoenzym der Hexokinase (Glucokinase) katalysiert. Dieses weist eine rund 50fach niedrigere Affinität zur Glucose auf (Km-Wert der Glucokinase ist sehr hoch). Das führt dazu, dass die Leberzellen vorwiegend die Glucose aufnehmen, die nach einer Nahrungsaufnahme als Überschuss vorliegt. Diese wird dann in Form von Glykogen gespeichert. Die B-Zellen des Pankreas haben mithilfe der Glucokinase die Möglichkeit, auf außerordentlich hohe Glucosekonzentrationen zu reagieren und sezernieren daraufhin Insulin.

Glucose-6-phosphat weist einen höheren Energiegehalt auf als Glucose. Das heißt, dass das ΔG (Gibbs-Energie) der Phosphorylierung der Glucose positiv ist, worauf die Reaktion auch in Gegenwart eines geeigneten Enzyms wie der Hexokinase oder der Glucokinase nicht von alleine ablaufen kann. Die biochemische Reaktion ist nur durch eine energetische Kopplung möglich. Erst nachdem die Kopplung mit der Spaltung einer Anhydridbindung im Triphosphat des ATP erfolgt, ist das ΔG der Gesamtreaktion negativ und die gekoppelte Reaktion damit thermodynamisch möglich.

3.1.2 Schritt 2: Glucose-6-phosphat → Fructose-6-phosphat

Im weiteren Verlauf der Glykolyse wird das Glucose-6-phosphat zu Fructose-6-phosphat isomerisiert - die Atome des Moleküls werden dabei umgelagert. Das für diese Reaktion zuständige Enzym ist die Glucose-6-phosphat-Isomerase. Unter Standardbedingungen liegt das Gleichgewicht der Reaktion auf der Seite des Glucose-6-phosphats. Da das Fructose-6-phosphat in der Zelle schnell weiterverwertet wird, kann die Isomerisierung gleichwohl in Richtung des Fructose-6-phosphats ablaufen. Glucose-6-phosphat kann auch alternativ aus der Glykolyse abgezweigt werden und in den verschiedensten Stoffwechselvorgängen eine Verwendung finden. Beispiel hierfür wären die Glykogensynthese oder der Pentosephosphatweg.

3.1.3 Schritt 3: Fructose-6-phosphat → Fructose-1,6-bisphosphat

Fructose-6-phosphat wird zu Fructose-1,6-bisphosphat (F-1.6BP) phosphoryliert. Auch dabei wird das hohe Gruppenübertragungspotenzial des ATP genutzt - ein ATP wird aufgewendet. ATP wird zu Adenosindiphosphat (ADP). Dieser Energieverbrauch ist auf zweierlei Weise gerechtfertigt: Zum einen macht dieser Schritt die Glykolyse irreversibel, zum anderen erlaubt die zweite Phosphatgruppe die nachfolgende Spaltung des Glukoserings.

Das Enzym Phosphopfructokinase-1 ist das Schlüsselenzym der Glykolyse: Sie katalysiert den geschwindigkeitsbestimmenden Schritt der Glykolyse.

Katalysiert wird diese Reaktion durch die Phosphofructokinase. Die katalytische Aktivität dieses Enzyms kann sehr unterschiedlich sein - sie hängt von den Gegebenheiten des Stoffwechsels ab. Die Phosphofructokinase-1 (PFK-1) bestimmt beispielsweise durch ihre Aktivität, mit welcher Geschwindigkeit die Glucose in der Glykolyse abgebaut werden soll.

3.1.4 Schritt 4: Fructose-1,6-bisphosphat → Glycerinaldehyd-3-phosphat + Dihydroxyacetonphosphat

Dieser Reaktionsschritt beinhaltet die Spaltung der Hexose Fructose-1,6-bisphosphat in zwei Triosen:

Da die Reaktion eine sogenannte Aldolspaltung ist, wird sie vom Enzym Aldolase A katalysiert.

3.1.5 Schritt 5: Dihydroxyacetonphosphat → Glycerinaldehyd-3-phosphat

Die beiden Triosen können sich ineinander umwandeln. In den 2. Abschnitt der Glykolyse kann nur Glycerinaldehyd-3-phosphat eingespeist werden, deshalb läuft die Isomerisierung in Richtung Glycerinaldehyd-3-phosphat ab. Das Enzym, das diese Umwandlung katalysiert, ist die Triosephosphatisomerase.

3.2 Zweiter Abschnitt der Glykolyse

Im 2. Abschnitt wird Glycerinaldehyd-3-phosphat zu 3-Phosphatglycerat oxidiert und anschließend zu Pyruvat abgebaut. Bei der Oxidation wird Energie freigesetzt, die zur Bildung von ATP und NADH führt.

3.2.1 Schritt 6: Glycerinaldehyd-3-phosphat → 1,3-Bisphosphoglycerat

Im sechsten Schritt der Glykolyse bindet sich das Glycerinaldehyd-3-phosphat kovalent an das Enzym Glycerinaldehyd-3-phosphat-Dehydrogenase (GAPDH). Folgende Prozesse laufen nacheinander ab:

3.2.1.1 Oxidation von Glycerinaldehyd-3-phosphat

Das Enzym Glycerinaldehyd-3-phosphat-Dehydrogenase bindet Glycerinaldehyd-3-phosphat und NAD+. Der Carbonylkohlenstoff des Glycerinaldehyd-3-phosphats wird kovalent auf das Schwefelatom einer SH-Gruppe des Enzyms übertragen. Als Resultat dieser Übertragung entsteht aus der Carbonylgruppe eine H-C-OH-Gruppe.

Die Reaktion der Aldehydgruppe des Glycerinaldehyd-3-phosphats mit der SH-Gruppe erinnert an die Ringbildung der Kohlenhydrate: Da in der Glucose die Aldehydgruppe des Kohlenstoffatoms Nr. 1 mit der OH-Gruppe des Kohlenstoffatoms Nr. 5 reagiert, steht ein Halbacetal. Da der Schwefel im Periodensystem der Elemente direkt unter dem Sauerstoff steht, ähneln SH-Gruppen in ihren chemischen Eigenschaften den OH-Gruppen. Deshalb bezeichnet man das Zwischenprodukt im Reaktionsmechanismus der Glycerinaldehyd-3-phosphat-Dehydrogenase in Analogie zum Halbacetal der Kohlenhydrate als Thiohalbacetal.

Anschließend nimmt das NAD+ von der oben entstandenen H-C-OH-Gruppe ein Hydrid-Ion (H--) auf.

Indem die OH-Gruppe ein Proton abgibt und der Sauerstoff gleichzeitig eine weitere Bindung zum Kohlenstoff ausbildet, werden die vier Bindungen des Substrat-Kohlenstoffatoms wiederhergestellt. Somit geht die H-C-OH-Gruppe wieder in ihren Ursprungszustand über - in eine Carbonylgruppe. Das NADH, sowie von der OH-Gruppe abgelöste Proton lösen sich als NADH + H+ gemeinsam vom Enzym ab. In manchen Lehrbüchern wird NADH + H+ als NADH2 bezeichnet.

Es liegt nun kein Thiohalbacetal mehr vor, sondern ein Thioester. Glycerinaldehyd-3-phosphat, bzw. dessen Aldehydgruppe wurde somit durch die Reaktion mit einem NAD+ zu einer Carboxylgruppe oxidiert.

Bei einer NAD+-vermittelten Oxidation der Aldehydgruppe des Glycerinaldehyd-3-phosphats wird Energie frei. Diese Energie bleibt in der energiereichen Bindung zum aufgenommenen Phosphat gespeichert. Daraus resultiert, dass die Phosphatgruppe am 1. Kohlenstoffatom ein hohes Gruppenübertragungspotenzial besitzt.

3.2.2 Schritt 7: 1,3-Bisphosphoglycerat → 3-Phosphoglycerat

Das 1,3-Bisphosphoglycerat besitzt ein hohes Gruppenübertragungspotenzial, das nun in der folgenden Substratkettenphosphorylierung genutzt wird. Genauer gesagt wird hier die Phosphatgruppe der Position 1 auf das ADP übertragen. Durch diese Gruppenübertragung wird ein ATP gebildet, wobei 3-Phosphoglycerat übrig bleibt. Damit ist die Energiebilanz der bisherigen Glykolyse ausgeglichen. Katalysiert wird der Reaktionsschritt von der 3-Phosphoglyceratkinase.

Falls die Zelle bereits viel ATP (und damit wenig ADP) hat, hält die Reaktion an dieser Stelle an, bis wieder genügend ADP zur Verfügung steht. Dieser Regelkreis ist wichtig, da ATP relativ schnell zerfällt, wenn es nicht genutzt wird. Eine Überproduktion von ATP wird somit verhindert.

Bei der Glykolyse der Erythrozyten gibt es in diesem Schritt eine Besonderheit, einen möglichen "Umweg" über das 2,3-Bisphosphoglycerat. Bei unzureichender Sauerstoffversorgung des Gewebes wird die energiereiche Säureanhydridbindung des 1,3-Bisphosphoglycerats in eine energieärmere Esterbindung umgewandelt. Es entsteht das Zwischenprodukt 2,3-Bisphosphoglycerat. Letzteres kann allosterisch an die Desoxy-Form des Hämoglobin-Moleküls (ß-Kette) binden und setzt so die Sauerstoffaffinität herab. Das Hämoglobin gibt Sauerstoff bereitwilliger ab (Rechtsverschiebung der Sauerstoffbindungskurve). Der Energiegehalt von 2,3-Bisphosphoglycerat reicht jedoch nicht mehr aus, um bei der Reaktion zu 3-Phosphoglycerat (katalysiert durch 2,3-Bisphosphoglycerat-Phosphatase) ein ATP zu bilden. Die Energiebilanz bei unzureichender Sauerstoffbilanz beträgt dann nur ein ATP.

Die entscheidende energieliefernde Reaktion der gesamten Glykolyse ist die Reaktion der Phosphoglyceratkinase.

3.2.3 Schritt 8: 3-Phosphoglycerat → 2-Phosphoglycerat

In diesem kurzen Zwischenschritt wird das 3-Phosphoglycerat zu 2-Phosphoglycerat isomerisiert. Es findet eine Verschiebung der Phosphatgruppe statt, die von einer Isomerasen katalysiert wird, der Phosphoglyceratmutase.

3.2.4 Schritt 9: 2-Phosphoglycerat → Phosphoenolpyruvat

Anschließend wird eine Abspaltung von H2O von der Enolase katalysiert, was zur Bildung von Phosphoenolpyruvat führt. Zudem geht diese Hydrolyse mit einer Umverteilung der Energie innerhalb des Moleküls einher, wobei die Phosphatgruppe der Position 2 ein hohes Gruppenübertragungspotenzial erhält.

3.2.5 Schritt 10: Phosphoenolpyruvat → Pyruvat

Der zehnte und zugleich letzte Schritt der Glykolyse enthält die Übertragung der Phosphatgruppe des Phosphoenolpyruvats auf ADP. Aus diesem Schritt geht auf der einen Seite Pyruvat hervor, auf der anderen ATP. Das entstanden Pyruvat ist das Anion der Brenztraubensäure. Die im Phosphoenolpyruvat enthaltene Phosphatgruppe wurde ursprünglich nicht als anorganisches Phosphat gebunden, sondern wurde unter Verbrauch von ATP im ersten Abschnitt der Glykolyse aufgenommen. Dadurch wird quasi das ATP regeneriert, das im 1. Abschnitt der Glykolyse verbraucht wurde. Das Enzym, das diesen letzten aber doch entscheidenden Schritt katalysiert, ist die Pyruvatkinase. Den Namen hat das Enzym von der Rückreaktion enthalten, die es im Prinzip ebenfalls katalysieren kann.

4 Energiebilanz

Da in der Glykolyse von einem Molekül Glucose ausgegangen wird, werden daraus zwei Moleküle Glycerinaldehyd-3-phosphat abgebaut. Somit ergibt die Glykolyse netto 2 ATP und 2 NADH: 4 ATP werden zwar gewonnen, jedoch müssen im Verlauf der Reaktionsschritte 2 ATP wieder aufgewendet werden.

Bemerkenswert ist, dass die meisten Reaktionen welche der Bildung von Fruktose-1,6-bisphosphat folgen, energetisch ungünstig sind. Sie würden kaum ablaufen, wenn sie nicht durch die energetisch günstigen Kinasereaktionen (Phosphofructokinase (PFK), Phosphoglyceratkinase (PGK), Pyruvatkinase (PK)) "hindurchgezogen" werden würden. Die hier zugrundeliegende Strategie ist erwähnenswert, begünstigt diese Gleichgewichtslage doch die Glukoneogenese - die Synthese von Glucose aus Pyruvat bei günstigem Energiestatus. Dies erfordert alle Enzyme, bis auf zwei der erwähnten "Zugpferde", die allein der Glykolyse zugeordnet und hier mit -14 und -24 kJ/mol stark exergonisch sind.

Prokaryonten bringt die Glykolyse 2 Moleküle ATP pro Molekül Glukose. Die Mitochondrien eines Eukaryonten können aus den beiden Pyruvat-Molekülen insgesamt weitere 34 Moleküle ATP gewinnen.

Die Glykolysereaktionen bis zum Pyruvat werden sowohl in aerob als auch in anaerob arbeitenden Geweben durchlaufen. Die Regeneration des Oxidationsmittels (Coenzyms) NAD+, das zur Oxidation des Glyzerinaldehyd-3-phosphats durch die zugeordnete Dehydrogenase GAPDH eingesetzt und dabei zu NADH,H+ wird, erfolgt im ersten Fall in der Atmungskette. Im Falle anaeroben Stoffwechsels ist hierfür die stark exergone (ΔGo´ = - 25 kJ/mol) Lactatdehydrogenase (LDH) zuständig: Reduktion von Pyruvat mit NADH,H+ liefert Lactat und regeneriert NAD++ (bei Hefe wird diese Funktion durch zwei Enzyme, Pyruvatdecarboxylase plus Alkoholdehydrogenase übernommen).

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