Cortisol

Cortisol hat die Summenformel C₂₁H₃₀O₅ und eine molare Masse von 362,47 g/mol. Es leitet sich vom Pregnan-Grundgerüst ab und trägt Hydroxylgruppen an den Positionen C11, C17 und C21.

Zwischen 1936 und 1940 wurde Cortison von mehreren Arbeitsgruppen unabhängig voneinander isoliert und unterschiedlich bezeichnet: als "compound F" von Wintersteiner, als "Substanz Fa" durch Reichstein und als "compound E" von der Arbeitsgruppe um Kendall. Cortisol selbst wurde 1937/38 von Reichstein hergestellt.

Die De-novo-Synthese von Cortisol findet überwiegend in der Zona fasciculata der Nebennierenrinde, zu einem geringeren Teil auch in der Zona reticularis statt. Ausgangssubstanz ist Cholesterin, das über mehrere enzymatische Schritte umgesetzt wird:

• Cholesterin-Monooxygenase (CYP11A1) – Abspaltung der Seitenkette zu Pregnenolon; geschwindigkeitsbestimmender Schritt
• 17α-Hydroxylase (CYP17A1)
• 3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase (3β-HSD)
• 21-Hydroxylase (CYP21A2)
• 11β-Hydroxylase (CYP11B1)

Mit Ausnahme der 3β-HSD gehören alle genannten Enzyme zum Cytochrom-P450-System.

Die Cortisolproduktion wird über die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse reguliert. CRH aus dem Hypothalamus stimuliert die Freisetzung von ACTH aus dem Hypophysenvorderlappen, das wiederum die Cortisolsynthese in der Nebennierenrinde anregt. Cortisol hemmt über eine negative Rückkopplung sowohl die ACTH- als auch die CRH-Sekretion.

Die Cortisolsekretion erfolgt pulsatil und unterliegt einem ausgeprägten zirkadianen Rhythmus: Die Konzentration steigt in den frühen Morgenstunden an, erreicht um die Zeit des Erwachens ihr Maximum, fällt im Tagesverlauf ab und markiert gegen Mitternacht ihren Tiefpunkt (Nadir). Der Verlauf wird vom Schlaf-Wach-Rhythmus bestimmt und durch Schichtarbeit, akuten Stress und schwere Erkrankungen verändert.

Im Blutserum liegt Cortisol zu etwa 80 bis 90 % an Transcortin (Cortisol-bindendes Globulin, CBG) und zu rund 10 % an Albumin gebunden vor. Nur etwa 3 % zirkulieren als freies, biologisch aktives Cortisol. Die Plasmahalbwertszeit beträgt etwa 60 bis 90 Minuten.

Im Zielgewebe wird Cortisol durch zwei Isoenzyme der 11β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase interkonvertiert: Die 11β-HSD1 (v.a. Leber, Fettgewebe) aktiviert Cortison zu Cortisol, die 11β-HSD2 (v.a. Niere, Kolon, Speicheldrüsen) inaktiviert Cortisol zu Cortison.^[1] Cortison ist damit kein biosynthetischer Vorläufer, sondern steht mit Cortisol im Gleichgewicht. Der Abbau erfolgt hepatisch über Reduktion und Konjugation mit anschließender renaler Ausscheidung.

Cortisol bindet an den zytosolischen Glukokortikoidrezeptor (NR3C1). Der Hormon-Rezeptor-Komplex transloziert in den Zellkern und wirkt dort als Transkriptionsfaktor, indem er die Expression zahlreicher Gene aktiviert oder reprimiert – überwiegend über die Hemmung von NF-κB und AP-1. Daneben existieren schnelle, nichtgenomische Effekte.

Cortisol wird als "Gluko"kortikoid bezeichnet, weil es den Blutzuckerspiegel erhöht. Es steigert die hepatische Gluconeogenese durch Induktion von Schlüsselenzymen wie Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase und Glucose-6-Phosphatase und stellt so in Belastungssituationen vermehrt Glukose zur Verfügung.

Weitere Stoffwechseleffekte betreffen den

• Proteinstoffwechsel: gesteigerter Katabolismus in Skelettmuskulatur und Bindegewebe, Bereitstellung glucoplastischer Aminosäuren
• Lipidstoffwechsel: Verstärkung der lipolytischen Wirkung der Katecholamine, zugleich Umverteilung des Fettgewebes nach zentral
• Knochenstoffwechsel: Hemmung der Osteoblastenaktivität und der intestinalen Calciumresorption
• Kreislauf: Aufrechterhaltung der Gefäßreaktivität gegenüber Katecholaminen (permissive Wirkung), im Schock kreislaufstabilisierend

Cortisol besitzt dieselbe Affinität zum Mineralokortikoidrezeptor wie Aldosteron. Physiologisch bleibt die mineralokortikoide Wirkung dennoch gering, da 11β-HSD2 Cortisol im Zielgewebe inaktiviert.

Bei Belastung oder therapeutischer Anwendung von Glukokortikoiden in höherer Dosierung treten zusätzliche metabolische und immunologische Effekte in den Vordergrund. Bei schweren Stresssituationen (z.B. Infektion, Trauma, Operation) steigt die Cortisolproduktion stark an, wobei das Cortisolsystem langsamer reagiert als das Katecholaminsystem.

Cortisol hemmt entzündliche und immunologische Prozesse:

• Hemmung der Synthese proinflammatorischer Zytokine wie IL-1, IL-6 und TNF-α über NF-κB
• Induktion antiinflammatorischer Proteine wie Annexin A1 mit konsekutiver Hemmung der Prostaglandin- und Leukotriensynthese
• verminderte Aktivierung und Migration von Immunzellen

Charakteristisch ist eine Veränderung des Blutbildes mit Neutrophilie – bedingt durch Demargination und verminderte Auswanderung aus dem Gefäßsystem – bei gleichzeitiger Lymphopenie und Eosinopenie.

Darüber hinaus wirkt Cortisol antiproliferativ: Es hemmt die Proliferation von Fibroblasten und die Kollagensynthese, woraus Hautatrophie, Striae und Wundheilungsstörungen resultieren. Bei anhaltend erhöhten Konzentrationen wird zudem die Gonadotropinsekretion des Hypophysenvorderlappens gehemmt.

Bei verminderter Bildung bzw. Wirkung von Cortisol spricht man von einem Hypocortisolismus. Er tritt im Rahmen einer primären, sekundären oder tertiären Nebennierenrindeninsuffizienz auf. Unspezifische Leitsymptome sind Schwächegefühl, Müdigkeit, Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, Übelkeit und Erbrechen sowie arterielle Hypotonie und Hypoglykämie.

Ein chronischer pathologischer Glukokortikoidüberschuss führt zum Cushing-Syndrom. Es kann endogen durch gesteigerte Cortisolproduktion oder – deutlich häufiger – exogen durch längerfristige Glukokortikoidanwendung verursacht werden.

Klinische Zeichen sind Stammfettsucht, Vollmondgesicht, Stiernacken, proximale Muskelschwäche bei verminderter Muskelmasse, Hautatrophie mit Striae rubrae, Osteoporose, arterielle Hypertonie, Störungen des Glukosestoffwechsels bis zum Diabetes mellitus, erhöhte Infektanfälligkeit sowie psychische Veränderungen.

Auch bei schweren akuten Erkrankungen treten deutlich erhöhte Cortisolkonzentrationen auf. Diese stressbedingte Aktivierung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse ist von einem endogenen Cushing-Syndrom abzugrenzen.

Cortisol kann im Serum bzw. Plasma, im Speichel und im 24-h-Sammelurin bestimmt werden. Die Materialien erfassen unterschiedliche Fraktionen und haben daher unterschiedliche Indikationen:

Für Erwachsene gelten abhängig von der Tageszeit folgende Referenzwerte:^[2]

Für freies Cortisol im 24-h-Sammelurin liegt der Referenzbereich bei 50–250 nmol/24 h.

Bei einer Entnahme am Morgen (6–9 Uhr) gelten für Kinder folgende Referenzwerte in Serum und Plasma:^[2]

Auch der Cortisolreferenzbereich im Speichel (nmol/l) ist abhängig vom Alter und den Entnahmezeitpunkt:^[2]

Hinweis: Referenzwerte sind häufig vom Messverfahren abhängig und können von den o.a. Werten abweichen. Ausschlaggebend sind die Referenzwerte, die vom Labor angegeben werden, das die Untersuchung durchführt.

Ein zufällig entnommener Einzelwert ist wegen der pulsatilen Sekretion nicht verwertbar. Aussagekräftig sind nur zeitlich standardisierte Messungen und Funktionstests.

Bei Verdacht auf eine Nebennierenrindeninsuffizienz wird Cortisol zwischen 7 und 9 Uhr bestimmt. Werte unter 3 µg/dl (83 nmol/l) sprechen für eine Insuffizienz, Werte über 15 bis 18 µg/dl (415 bis 500 nmol/l) machen sie unwahrscheinlich. Im Bereich dazwischen ist ein ACTH-Stimulationstest indiziert: Nach Gabe von 250 µg Tetracosactid schließt ein Cortisolanstieg auf mindestens 18 µg/dl (500 nmol/l) nach 30 bzw. 60 Minuten eine relevante Insuffizienz weitgehend aus.

Zur Erstdiagnostik eines Cushing-Syndroms wird eines von drei gleichwertigen Screeningverfahren eingesetzt: freies Cortisol im 24-h-Sammelurin (mindestens zwei Messungen), spätnächtliches Speichelcortisol (zwei Messungen) oder der 1-mg-Dexamethason-Kurztest, bei dem ein morgendliches Cortisol unter 1,8 µg/dl (50 nmol/l) als adäquate Suppression gilt. Ein auffälliger Befund wird durch ein zweites Verfahren bestätigt.^[3][4]

Der Verlust des nächtlichen Cortisolnadirs ist ein frühes Zeichen des Hypercortisolismus, aber nicht spezifisch: Er findet sich auch bei schweren Allgemeinerkrankungen, psychiatrischen Erkrankungen und gestörtem Schlaf-Wach-Rhythmus. Ein unstandardisiertes Serum-Tagesprofil ersetzt die genannten Verfahren daher nicht.

Cortisol wird therapeutisch als Hydrocortison eingesetzt und dient in der Pharmakologie als Referenzsubstanz für die relative glukokortikoide Potenz (Wert 1). Bei Nebennierenrindeninsuffizienz erfolgt die Substitution mit etwa 15 bis 25 mg/d, auf zwei bis drei Einzeldosen zirkadian verteilt.

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

siehe auch: Glukokortikoide, Cortison

• Heinrich et al. (Hrsg.), Löffler/Petrides Biochemie und Pathobiochemie, 10. Aufl. Springer, 2022
• Rassow et al., Duale Reihe Biochemie, 5. Aufl., Thieme, 2022