Cushing-Syndrom

Die häufigste Ursache ist die iatrogene Langzeittherapie mit Glukokortikoiden, die zusätzlich eine Atrophie der Nebennierenrinde und damit eine sekundäre Nebenniereninsuffizienz auslösen kann. Auch die Gabe von adrenocorticotropem Hormon (ACTH), zum Beispiel im Rahmen einer Epilepsiebehandlung, kann ein exogenes Cushing-Syndrom auslösen.

Das endogene Cushing-Syndrom entsteht durch erhöhte Sekretion von Cortisol oder ACTH. Es lässt sich daher wie folgt klassifizieren:

• ACTH-abhängig (Adrenocorticotropes Hormon, ca. 85 % der endogenen Fälle):
  • Zentrales Cushing-Syndrom (Morbus Cushing): Erhöhte Produktion von ACTH im Hypophysenvorderlappen (z.B. Hypophysenadenom) mit konsekutiv vermehrter Kortikoidfreisetzung aus der Nebennierenrinde
  • Ektopes (paraneoplastisches) Cushing-Syndrom: Bildung von ACTH bzw. CRH (Corticotropin-releasing-Hormon) in ektopem Gewebe, beispielsweise im Rahmen eines Bronchialkarzinoms.
• ACTH-unabhängig (ca. 15 % der endogenen Fälle):
  • Adrenales Cushing-Syndrom: Autonome Cortisolsekretion aus einer oder beiden Nebennieren, beispielsweise bei kortisolproduzierendem Adenom, Nebennierenrindenkarzinom oder bilateraler nodulärer Nebennierenhyperplasie, mit konsekutiver Suppression der ACTH-Ausschüttung.^[1]

Die Angaben zur Häufigkeit des endogenen Cushing-Syndroms sind uneinheitlich. Die Inzidenz wird mit 2–8 Fällen pro 1 Million Einwohner und Jahr angegeben.^[2] Damit handelt es sich um eine eher seltene Erkrankung. Der Altersgipfel liegt zwischen dem 30. und 50. Lebensjahr. Etwa 70 % der Erkrankten sind Frauen, ca. 30 % Männer.

Genaue Angaben zur Inzidenz des exogenen Cushing-Syndroms fehlen. Da in Industrieländern aber etwa 1 % der Bevölkerung unter langandauernder Glukokortikoid-Medikation steht^[3], ist gegenüber der endogenen Form mit einem deutlich höheren Auftreten zu rechnen.

Die Symptome des Cushing-Syndroms sind durch die verstärkte hormonelle Wirkung der Kortikoide auf die Zielgewebe bedingt. Das klinische Bild des endogenen Cushing-Syndroms ist sehr variabel. Es hängt unter anderem von Dauer und Schwere der Erkrankung sowie von Geschlecht und Manifestationsalter ab. Dies erschwert häufig die Diagnosestellung.

• Vollmondgesicht mit Plethora
• Stammfettsucht
• Wachstumsminderung bei Kindern
• Diabetische Stoffwechsellage mit gestörter Glukosetoleranz und Dyslipidämie (Erhöhung der Glukosekonzentration via Gluconeogenese, Steroiddiabetes)
• Hypertonie (mineralkortikoide Wirkung; vermehrte Natrium- und Wasserretention, vermehrte Kalium-Sekretion), selten Hypokaliämie
• Hypogonadismus: Potenzminderung (bei Männern); Zyklusstörungen, Amenorrhö und Infertilität (bei Frauen)
• Haut: Atrophie (Pergamenthaut), Striae distensae, Purpura, Striae rubrae, Hämatome, Akne, Hirsutismus (androgenartige Wirkung)
• Bewegungsapparat: Muskelschwäche und -atrophie, Osteoporose, Frakturen (als Substrat für die Gluconeogenese werden Aminosäuren aus z.B. Muskel und Knochen verwendet)
• Opportunistische Infektionen
• Verzögerte Wundheilung
• Fettleber
• Knöchelödeme
• Metabolische Alkalose
• Psyche: Depression, emotionale Labilität

⇒ Merkhilfe: CUSHINGOID: Cataract, Ulzera, Striae, Hypertonie, Infektionen/Immunsuppression, Nekrosen/Knochennekrosen, Glukosekonzentrationserhöhung, Osteoporose/Obesity, Impaired Wound Healing, Depressionen

Zur allgemeinen Diagnostik gehören:

• Medikamentenanamnese: Bei Verdacht auf iatrogenes, exogenes Cushing-Syndrom ist die Diagnose anhand der Medikamentenanamnese leicht zu stellen.
• Körperliche Untersuchung mit Hautinspektion
• Blutdruckkontrolle
• Gewichtskontrolle

Typische Laborbefunde können sein:

• Leukozytose (durch Mobilisation der Leukozyten aus dem Knochenmark)
• Hyperglykämie
• Hypercholesterinämie, Hypertriglyzeridämie
• Hypokaliämie (v.a. bei schwerem/ektopem Cushing-Syndrom)
• Hypernatriämie
• Hypervolämie

Als Erstlinientests kommen der Dexamethason-Kurztest, mindestens zwei – aufgrund der Variabilität gegebenenfalls zwei bis drei – Bestimmungen des freien Cortisols im 24-h-Urin und/oder mehrfache Messungen des spätabendlichen Speichelcortisols infrage. Ein Cortisol-Tagesprofil zu festen Uhrzeiten ist kein Standardtest zum Ausschluss eines Cushing-Syndroms.^[4][5]

Sie dient zur weiteren Differenzierung bei gesichertem Cushing-Syndrom.

• ACTH-Plasmapiegel: ACTH-Werte < 5 pg/ml (1,1 pmol/l) sprechen für ein ACTH-unabhängiges, ACTH-Werte > 20 pg/ml (4,4 pmol/l) für ein ACTH-abhängiges Cushing-Syndrom.
• CRH-Test
• Dexamethason-Langtest (Liddle-Test): Kann ergänzende Hinweise zur Abgrenzung einer hypophysären von einer ektopen ACTH-Produktion liefern, besitzt allein aber keine ausreichende diagnostische Zuverlässigkeit. Bei diskordanten oder nicht eindeutigen Befunden ist gegebenenfalls ein Inferior Petrosal Sinus Sampling erforderlich.^[4]

Weitere Verfahren sind:

• Insulin-Hypoglykämie-Test
• Desmopressin-Test: zur Differenzierung zwischen Cushing-Syndrom und Pseudo-Cushing
• Inferior Petrosal Sinus Sampling (IPSS): Katheterisierung des Sinus petrosus inferior zur Messung des ACTH-Spiegels mit gleichzeitiger ACTH-Messung in der Peripherie nach Stimulation mit CRH oder Desmopressin.
• Sinus-cavernosus-Katheterisierung (CSS): Wie beim IPSS, jedoch mit Katheterisierung des Sinus cavernosus

• Darstellung der Nebennieren beziehungsweise der Hypophyse (Sonographie, CT, MRT). Ein Mikroadenom als Ursache des zentralen Cushing-Syndroms kann neuroradiologisch oft nicht detektiert werden.

Zu den Differentialdiagnosen zählen:

• Madelung-Syndrom
• Adipositas
• Pseudo-Cushing-Syndrom
• Inzidentalome der Nebenniere

Die Therapie richtet sich nach der Ursache des Cushing-Syndroms. Adenome der Hypophyse oder der Nebennieren werden operativ entfernt. Bleibt die OP erfolglos oder bestehen Kontraindikationen, kann man die Hypophyse bestrahlen. Bei inoperablen Hypophysenadenomen kann die ACTH-Freisetzung medikamentös mit Pasireotid gehemmt werden. Beim adrenalen Cushing-Syndrom richtet sich das operative Vorgehen nach der zugrunde liegenden unilateralen oder bilateralen Erkrankung. Nach bilateraler Adrenalektomie ist eine lebenslange Gluko- und Mineralokortikoidsubstitution erforderlich; nach einseitiger Adrenalektomie kann eine vorübergehende Glukokortikoidsubstitution bis zur Erholung der kontralateralen Nebenniere notwendig sein.^[1][6]

Bei nicht operablem, persistierendem oder rezidiviertem endogenem Cushing-Syndrom können je nach Ursache Steroidogenesehemmer wie Metyrapon, Ketoconazol, Mitotan oder das in der EU für Erwachsene zugelassene Osilodrostat eingesetzt werden. Mifepriston ist in der EU nicht für das Cushing-Syndrom zugelassen und kommt gegebenenfalls off-label als Glukokortikoidrezeptorantagonist infrage.^[7][8]

Beim iatrogenen Cushing-Syndrom sollte die Glukokortikoiddosis, sofern die Grunderkrankung kontrolliert ist und keine weitere Therapie erfordert, kontrolliert und schrittweise bis zur physiologischen Äquivalenzdosis reduziert werden. Eine allgemeingültige „Cushing-Schwellendosis" existiert nicht; Risiko und Ausprägung hängen von Dosis, Dauer, Potenz, Applikationsweg, individueller Empfindlichkeit und Wechselwirkungen ab. Bei Patienten mit cushingoiden Zeichen unter aktueller oder kürzlich beendeter Glukokortikoidtherapie ist von einer supprimierten Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse auszugehen.^[3]

Ein Pseudo-Cushing-Syndrom (Cushingoid) kommt bei Alkoholismus, Depression, Angststörungen oder nach einem Schädelhirntrauma vor. Beim Pseudo-Cushing fehlt meist eine Muskelschwäche, während typischerweise ein mitternächtliches Tief des Cortisolspiegels nachweisbar ist. Beim Pseudo-Cushing-Syndrom besteht die Therapie in der Behandlung der ursächlichen Gesundheitsstörung (z.B. des Alkoholismus). Eine weitere Bezeichnung für das Pseudo-Cushing-Syndrom ist non-neoplastic hypercortisolism.

• Findling und Raff, Diagnosis of an endocrine disease: Differentiation of pathologic/neoplastic hypercortisolism (Cushing's syndrome) from physiologic/non-neoplastic hypercortisolism (formerly known as pseudo-Cushing's syndrome), Eur J Endocrinol, 2017
• Raff und Carroll, Cushing's syndrome: from physiological principles to diagnosis and clinical care, J Physiol, 2015
• Nieman, Update on subclinical Cushing's syndrome, Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes, 2015
• Piper, Innere Medizin, 2. Auflage, 2012, Springer Verlag
• Herold, Innere Medizin, 2016, Gerd Herold Verlag

• Bildquelle Podcast: ©Kamran Chaudhry / Unsplash