STAT3

STAT3 ist ein Protein mit einem Molekulargewicht von etwa 92 kDa. Es besteht aus mehreren funktionellen Domänen. Die N-terminale Domäne vermittelt Protein-Protein-Interaktionen, die DNA-Bindedomäne ermöglicht die Bindung an spezifische DNA-Sequenzen. Die SH2-Domäne (Src Homology 2) ist für die Rezeptorbindung und Dimerisierung zentral. Darüber hinaus weist STAT3 eine Transaktivierungsdomäne auf. Sie enthält Tyrosin705 und ist die wichtigste Phosphorylierungsstelle.

Die kanonische Aktivierung von STAT3 erfolgt über den JAK-STAT-Signalweg:

1. Zytokine (v. a. IL-6, IL-10, IL-11) oder Wachstumsfaktoren binden an ihre Rezeptoren.
2. Rezeptorassoziierte JAK-Kinasen phosphorylieren den Rezeptor.
3. STAT3 bindet über seine SH2-Domäne an den phosphorylierten Rezeptor und wird selbst an Tyrosin705 phosphoryliert.
4. Zwei phosphorylierte STAT3-Moleküle bilden ein Homodimer.
5. Das Dimer transloziert in den Zellkern und bindet an STAT3-responsive Promotorsequenzen.

Neben dem kanonischen Weg existiert eine nicht-kanonische Aktivierung, z. B. durch Phosphorylierung an Serin727 im Mitochondrium.^[1]

STAT3 reguliert die Transkription zahlreicher Gene, die Proliferation, Überleben, Angiogenese und Immunantwort steuern:

• Antiapoptotische Gene: BCL2, BCL-XL, MCL-1
• Proliferationsgene: Cyclin D1, c-Myc
• Angiogenesegene: VEGF
• Immunregulation: IL-10, IL-6, SOCS3

STAT3 ist an zahlreichen physiologischen Prozessen beteiligt, u.a. an der Regulation der Akute-Phase-Reaktion und an der Differenzierung und Funktion von Immunzellen (T-Zellen, Makrophagen, dendritischen Zellen). Darüber hinaus spielt es bei der Organogenese im Rahmen der Embryonalentwicklung ein Rolle. In Wundheilung und Geweberegeneration ist STAT3 ebenfalls involviert.

Onkologie

STAT3 ist in vielen Tumoren konstitutiv aktiv und fördert Tumorproliferation, Metastasierung, Angiogenese und Immunsuppression im Tumormikromilieu.^[2] STAT3-Überaktivierung wurde u. a. bei Mammakarzinomen, kolorektalem Karzinom, hepatozellulärem Karzinom und hämatologischen Neoplasien nachgewiesen.^[3]

STAT3 beeinflusst zudem den Tumorstoffwechsel, indem es den Wechsel zwischen oxidativer Phosphorylierung und aerober Glykolyse reguliert.^[4] Es gilt als einer der bedeutendsten onkogenen Transkriptionsfaktoren und ist Zielstruktur intensiver Wirkstoffforschung.

Autoimmunerkrankungen und Entzündung

Im Rahmen chronischer Entzündung wirkt STAT3 synergistisch mit NF-κB. Der sogenannte IL-6-Amplifier (IL-6 Amp) – eine positive Rückkopplungsschleife zwischen IL-6 und STAT3 – spielt eine Schlüsselrolle bei Autoimmunerkrankungen und chronisch-entzündlichen Erkrankungen.^[5]

Zahlreiche STAT3-Inhibitoren befinden sich in präklinischer und klinischer Erprobung. Ansätze umfassen:

• Direkte Inhibitoren: blockieren die SH2-Domäne oder DNA-Bindung
• Indirekte Inhibitoren: hemmen vorgeschaltete Kinasen (z. B. JAK-Inhibitoren)
• Kombinationstherapien mit Immuntherapie oder Chemotherapie

Da STAT3 auch in normalen Immunzellen eine wichtige Rolle spielt, können STAT3-Inhibitoren zu einer Immunsuppression führen.