PDGF-Rezeptor

Der PDGF-Rezeptor ist, ebenso wie der SCF-Rezeptor, eine Typ-3-Rezeptorkinase.^[1] Es handelt sich um einen membranständigen, enzymgekoppelten Rezeptor. Extrazellulär besteht er aus fünf Domänen, mit einer Immunglobulin-ähnlichen Struktur, die allerdings je nach PDGF-Subtyp variieren kann. Im Gegensatz zu anderen Rezeptortypen ( z.B. G-Protein-gekoppelter Rezeptor, Ligandengesteuerter Ionenkanal), bei denen es bis zu sieben Transmembrandomänen gibt, besitzt der PDGF-Rezeptor nur eine derartige Domäne.^[2] Die katalytische Domäne befindet sich intrazellulär und hat zwei Bindungsstellen, eine für ATP und eine für den Liganden.

Die Bindung von PDGF an den Rezeptor löst eine Dimerisierung des Rezeptors aus. Dabei wird die katalytische Domäne aktiviert und es kommt zu einer Autophosphorylierung, was eine Signalkaskade in Gang setzt. So wird das extrazelluläre Signal in eine intrazelluläre Antwort übersetzt. PDGF beeinflusst u.a. das Zellwachstum, die Zellproliferation und die Zellmigration.

Es gibt zwei Arten, einen PDGF-Rezeptor zu aktivieren, PDGF-abhängig und PDGF-unabhängig.

PDGF-abhängige Aktivierung

Die PDGF-abhängige Aktivierung wird auch als direkte Aktivierung bezeichnet. PDGF bindet an zwei PDGF-Rezeptor-Monomere und bewirkt deren Dimerisierung. Durch die Dimerisierung wird die katalytische Domäne aktiviert, was eine Autophosphorylierung zur Folge hat. Nach Aktivierung wird eine Signalkaskade ausgelöst und der Ligand-Rezeptor-Komplex im Lysosom sowie durch das Ubiquitin-Proteasom-System abgebaut, was die Signalweiterleitung beendet.^[3]

PDGF-unabhängige Aktivierung

Manche PDGF-Rezeptoren können auch durch andere Wachstumsfaktoren aktiviert werden, z.B. durch VEGF.^[4] Dabei aktivieren diese Wachstumsfaktoren ihre eigenen Rezeptoren, die von ihnen ausgelöste Signalkaskade triggert sekundär die Aktivierung der PDGFR-Monomere.

Pathologische Aktivierung

Das PDGFRα-Monomer kann unter pathologischen Bedingungen auch unabhängig von PDGF aktiviert werden.^[5] Dabei stimulieren reaktive Sauerstoffspezies (ROS) die Tyrosinkinase Src, die wiederum die Autophosphorylierung von PDGFRα begünstigt. Durch die Aktivierung von PDGFRα wird eine Autophagie inhibiert, wodurch ROS in der Zelle akkumulieren, was PDGFRα nochmals aktiviert und den Zyklus weiter prolongiert. Dieser Mechanismus liegt wahrscheinlich der proliferativen Vitreoretinopathie zugrunde.

Es existieren zwei Monomere, PDGFRα und PDGFRβ. Abhängig davon welche Monomere dimerisieren, sind drei Kombinationen möglich, die beiden Homodimere PDGFRα und PDGFRβ sowie das Heterodimer PDGFRαβ.

Obwohl diese Isoformen ähnliche Signalkaskaden auslösen, ergeben sich trotzdem unterschiedliche Funktionen.^[6]

PDGFRα

An diesen Rezeptor können PDGF-A, PDGF-B, PDGF-AB und PDGF-C binden. Die Aktivierung diese Rezeptors inhibiert die Chemotaxis von Fibroblasten und Zellen der glatten Muskulatur. Weiterhin reguliert er die C-21-Steroidhormon-Biosynthese.

PDGFRβ

An diesen Rezeptor können PDGF-B und PDGF-D binden. Die Aktivierung dieses Rezeptors stimuliert die Chemotaxis von Fibroblasten. Außerdem aktiviert er die Angiogenese und spielt eine wichtige Rolle im EGFR-Signalweg.

PDGFRαβ

PDGFRαβ ist das Heterodimer aus einem PDGFRα- und einem PDGFRβ-Monomer. An diesen Rezeptor können PDGF-B, PDGF-AB und PDGF-C binden. Dieser Rezeptor reguliert den NF-κB- und den Interleukin-6-Pathway.

Bedingt durch seine Wirkung auf Fibroblasten und glatte Muskulatur, kann eine pathologische Überexpression von PDGF die Entstehung einer Fibrose oder Arteriosklerose fördern.^[7]

PDGF und sein Rezeptor sind darüber hinaus potentielle Onkogene, da die Zellproliferation stimuliert und gleichzeitig Apoptose und Autophagie inhibiert werden. Durch Mutationen kann es zu einer Überexpression von PDGF kommen, was das Tumorwachstum fördert. Das gilt vor allem für Tumore mesenchymalen oder glialen Ursprungs.^[7]

Der Tyrosinkinasehemmer Imatinib blockiert die Kinaseaktivität von PDGFR und kann so den Verlauf von PDGF-assoziierten Tumoren positiv beeinflussen. Ähnliche Effekte zeigen Ponatinib und Nilotinib.