Bitte logge Dich ein, um diesen Artikel zu bearbeiten.
Bearbeiten

PDGF-Rezeptor

Synonym: PDGFR
Englisch: PDGF-receptor

1 Definition

Der PDGF-Rezeptor, kurz PDGFR, ist ein ubiquitär vorkommender Transmembranrezeptor mit Tyrosinkinase-Aktivität. Er bindet die verschiedenen Isoformen von PDGF (Platelet-derived growth factor).

2 Struktur

Der PDGF-Rezeptor ist, ebenso wie der SCF-Rezeptor, eine Typ 3-Rezeptorkinase[1] Es handelt sich somit um einen transmembranständigen, enzymgekoppelten Rezeptor. Extrazellulär besteht er aus fünf Domänen, mit einer Immunglobulin-Domäne-ähnlichen Struktur, die allerdings je nach PDGF-Subtyp variieren kann. Im Gegensatz zu anderen Rezeptortypen ( z.B. G-Protein-gekoppelter Rezeptor, Ligandengesteuerter Ionenkanal), bei denen es bis zu sieben transmembrane Domänen gibt, besitzt der PDGF-Rezeptor nur eine [2]. Die katalytische Domäne befindet sich intrazellulär und hat zwei Bindestellen, eine für ATP und eine für den Liganden.

3 Funktion

Durch die Bindung von PDGF an den Rezeptor kommt es zur Dimerisierung des Rezeptors. Dabei wird die katalytische Domäne aktiviert und es kommt zur Autophosphorylation, was eine Signalkaskade auslöst. Damit wurde ein extrazelluläres Signal in eine intrazelluläre Antwort übersetzt.
PDGF löst Zellwachstum, -proliferation und -migration aus.

4 Aktivierungsmechanismus

Es gibt zwei Arten, einen PDGF-Rezeptor zu aktivieren, PDGF-abhängig und -unabhängig.

4.1 PDGF-abhängig

Wird auch als direkte Aktivierung bezeichnet. PDGF bindet an zwei PDGF-Rezeptor-Monomere und bewirkt deren Dimerisierung. Durch die Dimerisierung wird die katalytische Domäne aktiviert, was eine Autophosphorylation zur Folge hat. Nach Aktivierung wird eine Signalkaskade ausgelöst und der Ligand-Rezeptor-Komplex im Lysosom sowie durch das Ubiquitin-Proteasom-System abgebaut, was die Signalweiterleitung beendet [3].

4.2 PDGF-unabhängig

Manche PDGF Rezeptoren können auch durch andere Wachstumsfaktoren neben PDGF aktiviert werden (VEGF) [4]. Dabei aktivieren diese Wachstumsfaktoren ihre eigenen Rezeptoren und die dadurch ausgelöste Signalkaskade kann PDGFR-Monomere aktivieren.

4.2.1 Pathologische, PDGF-unabhängige Aktivierung

Im Zuge einer Proliferativen Vitreoretinopathie wurde ausserdem ein sich selbst erhaltender Zyklus entdeckt, der das PDGFRα-Monomer aktiviert [5]. Dabei aktivieren Reaktive Sauerstoffspezies (ROS) die Tyrosinkinase Src, die wiederum die Autophosphorylation von PDGFRα begünstigt. Durch die Aktivierung von PDGFRα wird Autophagie inhibiert, wodurch sich ROS in der Zelle akkumuliert, was PDGFRα nochmals aktiviert und den Zyklus weiter prolongiert.

5 Rezeptorsubtypen

Es existieren zwei Monomere, PDGFRα und PDGFRβ. Abhängig davon welche Monomere dimerisieren, sind drei Kombinationen möglich, die beiden Homomere PDGFRα und PDGFRβ, sowie das Heteromer PDGFRαβ.
Obwohl die Isoformen ähnliche Signalkaskaden auslösen, ergeben sich trotzdem unterschiedliche Funktionen[6].

5.1 PDGFRα

An diesen Rezeptor können PDGF-A, PDGF-B, PDGF-AB und PDGF-C binden. Die Aktivierung diese Rezeptors inhibiert die Chemotaxis von Fibroblasten und Zellen der glatten Muskulatur. Weiterhin reguliert er die C-21-Steroidhormon Biosynthese.

5.2 PDGFRβ

An diesen Rezeptor können PDGF-B und PDGF-D binden. Die Aktivierung dieses Rezeptors stimuliert die Chemotaxis von Fibroblasten. Außerdem aktiviert er die Angiogenese und spielt eine wichtige Rolle im Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) -Signalweg.

5.3 PDGFRαβ

Ist das Heterodimer aus einem PDGFRα- und einem PDGFRβ-Monomer. An diesen Rezeptor können PDGF-B, PDGF-AB und PDGF-C binden. Dieser Rezeptor reguliert den NF-κB- und den Interleukin-6-Pathway.

6 Pathologie

Bedingt durch seine Wirkung auf Fibroblasten und glatte Muskulatur, kann eine pathologische Überexpression von PDGF die Entstehung von Fibrose und Arteriosklerose fördern[7]

6.1 Onkologie

PDGF und sein Rezeptor sind potentielle Onkogene, da Zellproliferation stimuliert und gleichzeitig Apoptose und Autophagie inhibiert werden. Durch Mutationen kann es zur Überexpression von PDGF kommen, was Tumorwachstum fördert.
Vor allem betroffen sind Tumore mesenchymalen oder glialen Ursprungs[7].

7 Pharmakologie

Imatinib blockiert die Kinase-Aktivität und kann so den Verlauf von PDGF-assoziierten Tumoren positiv beeinflussen. Ähnliche Effekte zeigen Ponatinib und Nilotinib.

8 Quellen

  1. Heldin CH, Lennartsson J Structural and Functional Properties of Platelet-Derived Growth Factor and Stem Cell Factor Receptors, Cold Spring Harb Perspect Biol. 2013 Aug; 5(8): a009100, abgerufen am 30.08.2019
  2. The structure and function of Tyrosine-Kinase-Linked receptors University of Leeds, Faculty of Biological Sciences; aufgerufen am 23.08.2019
  3. Carl-Henrik Heldin and Bengt Westermark:Mechanism of Action and In Vivo Role of Platelet-Derived Growth Factor in Physiological Reviews, 1999; aufgerufen am 23.08.2019
  4. Stephen G. Ball, C. Adrian Shuttleworth, and Cay M. Kielty: Vascular endothelial growth factor can signal through platelet-derived growth factor receptors in Journal of Cell Biology, 2007; aufgerufen am 23.08.2019
  5. Hetian Lei and Andrius Kazlauskas: A Reactive Oxygen Species-Mediated, Self-Perpetuating Loop Persistently Activates Platelet-Derived Growth Factor Receptor α in Molecular and Cellular Biology, 2014; aufgerufen am 23.08.2019
  6. Johanna Donovan, Xu Shiwen, Jill Norman, and David Abraham: Platelet-derived growth factor alpha and beta receptors have overlapping functional activities towards fibroblasts in Fibrogenesis & Tissue Repair, 2013; aufgerufen am 23.08.2019
  7. 7,0 7,1 Demoulin JB., Essaghir A.: PDGF receptor signaling networks in normal and cancer cells in Cytokinine& Growth Factor Reviews, 2014; aufgerufen am 23.08.2019

Fachgebiete: Anatomie, Onkologie

Um diesen Artikel zu kommentieren, melde Dich bitte an.

Klicke hier, um einen neuen Artikel im DocCheck Flexikon anzulegen.

Artikel wurde erstellt von:

Letzte Autoren des Artikels:

0 Wertungen (0 ø)

18 Aufrufe

Hast du eine allgemeine Frage?
Hast du eine Frage zum Inhalt?
Copyright ©2019 DocCheck Medical Services GmbH | zur mobilen Ansicht wechseln
DocCheck folgen: