Labrune-Syndrom
Trainier deine Lernmuskeln!
Mit Flash Cards, Quiz und mehr
LoslegenSynonyme: Leukenzephalopathie mit Kalzifikationen und Zysten, LCC
Englisch: Labrune syndrome, leukoencephalopathy with calcifications and cysts
Definition
Das Labrune-Syndrom ist eine seltene, autosomal-rezessiv vererbte zerebrale Mikroangiopathie mit angiomatösen Veränderungen der kleinen Hirngefäße. Kennzeichnend ist die radiologische Trias aus Leukenzephalopathie, intrakraniellen Kalzifikationen und zerebralen Zysten.[1]
Hintergrund
Die Erkrankung wurde 1996 von Labrune et al. erstmals bei drei nicht verwandten Kindern beschrieben.[2]
Das Labrune-Syndrom ist extrem selten. Die größte genetisch charakterisierte Kohorte umfasst 64 Betroffene aus 56 Familien.[1] Eine Literaturübersicht identifizierte 92 publizierte Fälle.[3] Die Erkrankung kann sich vom Säuglingsalter bis ins hohe Erwachsenenalter manifestieren. Das mittlere Manifestationsalter liegt bei etwa 16 Jahren. Bei Männern beginnt die Erkrankung im Mittel früher als bei Frauen.[3] Trotz des autosomal-rezessiven Erbgangs ist Konsanguinität selten.
Ätiologie
Ursächlich sind biallelische Mutationen im Gen SNORD118 auf Chromosom 17. Das Gen kodiert die kleine nukleoläre RNA (snoRNA) U8. Der Zusammenhang wurde 2016 an 40 Betroffenen aus 33 Familien nachgewiesen.[4]
U8 ist für die Reifung der 5,8S- und 28S-rRNA aus der prä-ribosomalen RNA erforderlich und damit für die Ribosomenbiogenese. Das Labrune-Syndrom wird deshalb den Ribosomopathien zugeordnet.[5]
Die meisten Patienten sind compound-heterozygot. Typisch ist die Kombination einer schweren Variante mit einer milderen, hypomorphen Variante, die meist die 3'-Prozessierung der Vorläufer-U8 betrifft.[1] Biallelische Nullmutationen sind vermutlich nicht mit der Embryonalentwicklung vereinbar.[4]
Pathophysiologie
Histopathologisch zeigt sich eine diffuse zerebrale Mikroangiopathie mit folgenden Befunden:[6]
- angiomatöse, ektatische und geschlängelte Gefäße mit hyalinen Wandveränderungen
- perivaskuläre Kalzifikationen
- Rosenthal-Fasern und diffuse Gliose
- Mikrozysten und Hämosiderinablagerungen
Große hirnversorgende Gefäße sind angiographisch meist unauffällig. Bildgebend lässt sich eine Störung der Blut-Hirn-Schranke nachweisen, die zur Exsudation und zum Wachstum der Zysten beiträgt.[7]
Symptome
Das klinische Bild ist heterogen. Häufigstes Erstsymptom sind epileptische Anfälle (36 %), meist im Kindesalter. Im weiteren Verlauf treten vielfältige neurologische Smyptome auf, typischerweise:[3]
- pyramidale, extrapyramidale und zerebelläre Zeichen wie Spastik, Dystonie und Ataxie (83 %)
- kognitiver Abbau bzw. bei Kindern eine Entwicklungsverzögerung (56 %)
- intrakranielle Drucksteigerung mit Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen (30 %)
- fokal-neurologische Defizite, abhängig von Größe und Lokalisation der Zysten
Raumfordernde Zysten können einen obstruktiven Hydrozephalus verursachen.[8]
Der Verlauf ist altersabhängig. Bei Beginn im Kindesalter schreitet die Erkrankung meist rasch fort. Bei Erwachsenen verläuft sie eher stabil oder wird episodisch durch intrazerebrale Blutungen oder Zystenwachstum kompliziert.[5] In Einzelfällen wurden zusätzlich Zysten in Leber, Pankreas und Nieren beschrieben.[9]
Diagnostik
Bildgebung
Wegweisend ist die kraniale MRT in Kombination mit der CT. Typisch sind folgende Befunde:[5][10]
- diffuse, oft asymmetrische T2-hyperintense Marklagerveränderungen
- Kalzifikationen in Basalganglien, Thalamus, Nucleus dentatus und Hirnstamm, die in der CT am besten erkennbar sind
- supra- und infratentorielle Zysten unterschiedlicher Größe, teils mit randständigem Enhancement
- Mikroblutungen
Molekulargenetik
Die Diagnose wird molekulargenetisch durch den Nachweis biallelischer SNORD118-Varianten gesichert.[1]
Differentialdiagnosen
Abzugrenzen sind vor allem Erkrankungen mit intrakraniellen Verkalkungen und Zysten, etwa Neurozystizerkose, Tuberkulose, Toxoplasmose, CMV-Infektion, Tuberöse Sklerose und metabolische Erkrankungen.[5]
Eine weitere wichtige Differentialdiagnose ist das Coats-plus-Syndrom, eine zerebroretinale Mikroangiopathie mit Kalzifikationen und Zysten. Das radiologische Bild ist ähnlich. Ursächlich sind jedoch Mutationen in CTC1, STN1 oder POT1. Zusätzlich treten retinale Gefäßveränderungen und systemische Manifestationen einer Telomeropathie auf.[5]
Therapie
Eine kausale Therapie existiert nicht. Die Behandlung ist symptomatisch und supportiv. Für Erwachsene mit Leukodystrophien und hereditären Leukenzephalopathien empfiehlt die S1-Leitlinie die Anbindung an ein spezialisiertes Zentrum.[11]
Folgende Ansätze kommen zum Einsatz:
- Kortikosteroide: Bei chronischer Anwendung bringen sie meist nur einen partiellen und vorübergehenden Nutzen.[5]
- Neurochirurgische Eingriffe: Etwa ein Drittel der Patienten wird operiert, um den raumfordernden Effekt wachsender Zysten zu verringern. Zu den Verfahren zählen Aspiration, Fensterung, Resektion und Shunt-Anlage. Fast die Hälfte der Operierten benötigt weitere Eingriffe.[7]
- Bevacizumab (off-label): Der VEGF-Inhibitor führte in Fallberichten zu einer klinischen und neuroradiologischen Besserung, bei spätem Beginn auch zu einem moderaten Ansprechen.[5][12]
Prognose
Das Labrune-Syndrom ist mit erheblicher Morbidität und vorzeitiger Mortalität verbunden. In der Kohorte von Crow et al. waren 10 von 64 Betroffenen verstorben.[1] Der Verlauf ist stark altersabhängig und individuell sehr variabel. Eine eindeutige Genotyp-Phänotyp-Korrelation besteht nicht.
Quellen
- ↑ 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 Crow YJ, Marshall H, Rice GI et al. Leukoencephalopathy with calcifications and cysts: Genetic and phenotypic spectrum. Am J Med Genet A. 2021;185(1):15-25.
- ↑ Labrune P, Lacroix C, Goutières F et al. Extensive brain calcifications, leukodystrophy, and formation of parenchymal cysts: a new progressive disorder due to diffuse cerebral microangiopathy. Neurology. 1996;46(5):1297-1301.
- ↑ 3,0 3,1 3,2 Osman O, Labrune P, Reiner P et al. Leukoencephalopathy with calcifications and cysts (LCC): 5 cases and literature review. Rev Neurol (Paris). 2020;176(3):170-179.
- ↑ 4,0 4,1 Jenkinson EM, Rodero MP, Kasher PR et al. Mutations in SNORD118 cause the cerebral microangiopathy leukoencephalopathy with calcifications and cysts. Nat Genet. 2016;48(10):1185-1192.
- ↑ 5,0 5,1 5,2 5,3 5,4 5,5 5,6 Chapleau A, Villa Tobón F, Bernard G. White matter disorders at the intersection of transcription, RNA processing and translation. Nat Rev Neurol. 2026;22(10):625-651.
- ↑ Helman G, Viaene AN, Takanohashi A et al. Cerebral microangiopathy in leukoencephalopathy with cerebral calcifications and cysts: a pathological description. J Child Neurol. 2021;36(2):133-140.
- ↑ 7,0 7,1 Novegno F, Iaquinandi A, Ruggiero F, Salvati M. Leukoencephalopathy with cerebral calcifications and cysts: the neurosurgical perspective. Literature review. World Neurosurg. 2024;190:99-112.
- ↑ Shtaya A, Elmslie F, Crow Y, Hettige S. Leukoencephalopathy, intracranial calcifications, cysts, and SNORD118 mutation (Labrune syndrome) with obstructive hydrocephalus. World Neurosurg. 2019;125:271-272.
- ↑ Bonomo G, Monfrini E, Borellini L et al. Systemic involvement in adult-onset leukoencephalopathy with intracranial calcifications and cysts (Labrune syndrome) with a novel mutation of the SNORD118 gene. Eur J Neurol. 2020;27(11):2329-2332.
- ↑ Picchi E, Ferrazzoli V, Pizzicannella G et al. Neuroimaging findings in leukoencephalopathy with calcifications and cysts: case report and review of the literature. Neurol Sci. 2021;42(11):4471-4487.
- ↑ DGN. S1-Leitlinie: Leukodystrophien und hereditäre Leukenzephalopathien im Erwachsenenalter. AWMF-Registernummer 030-118. Version 4.0. 2022. Verfügbar unter: AWMF-Leitlinienregister.
- ↑ Wang M, Lu J, Wang X et al. Case report: Moderate therapeutic response to bevacizumab in late-onset Labrune syndrome. Front Neurol. 2022;13:968403.