Labrune-Syndrom
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Synonyme: Leukoenzephalopathie mit Kalzifikationen und Zysten, LCC
Englisch: Labrune syndrome, leukoencephalopathy with calcifications and cysts
Definition
Das Labrune-Syndrom ist eine seltene, autosomal-rezessive, rein neurologische zerebrale Mikroangiopathie mit angiomatösen Gefäßveränderungen der kleinen Hirngefäße. Es ist durch die radiologische Trias aus Leukenzephalopathie, intrakraniellen Kalzifikationen und zerebralen Zysten gekennzeichnet.[1] Es wurde 1996 von Labrune et al. erstmals bei drei nicht verwandten Kindern beschrieben.[2]
Epidemiologie
Das Labrune-Syndrom ist eine extrem seltene Erkrankung; Fallserien und Übersichtsarbeiten beschreiben bislang nur wenige Dutzend bis etwas über 100 publizierte Betroffene weltweit.[3][4] Die Manifestation reicht vom Säuglingsalter bis ins hohe Erwachsenenalter, am häufigsten beginnt die Erkrankung jedoch in Kindheit oder jungem Erwachsenenalter.[4][3] Eine eindeutige Geschlechtspräferenz ist nicht gesichert; in größeren Zusammenstellungen finden sich nahezu ausgeglichene Fallzahlen von Männern und Frauen, in einzelnen Übersichten wird lediglich eine leichte weibliche Überrepräsentation beschrieben.[4][5]
Ätiologie
Ursächlich sind biallelische Mutationen im SNORD118-Gen auf Chromosom 17, das für die kleine nukleoläre RNA (snoRNA) U8 kodiert. Dieser Zusammenhang wurde 2016 erstmals bei 40 Patienten aus 33 nicht verwandten Familien nachgewiesen.[2] U8 ist essenziell für die Prozessierung der prä-ribosomalen RNA (Spaltung des 45S-Vorläufers in reife 5,8S- und 28S-rRNA) und damit für die Ribosomenbiogenese, weshalb das Labrune-Syndrom den Ribosomopathien zugeordnet wird.[6][7] Die meisten Patienten sind compound-heterozygot für eine schwere (Null-) und eine mildere (hypomorphe) Variante. Biallelische Nullmutationen gelten vermutlich als embryonal letal.[1]
Pathophysiologie
Histopathologisch zeigt sich eine diffuse zerebrale Mikroangiopathie mit angiomatösen, ektatischen und geschlängelten Gefäßen, perivaskulären Kalzifikationsherden, Rosenthal-Fasern, hyalinen Ablagerungen, diffuser Gliose, Mikrozysten und Hämosiderinablagerungen.[2] Große hirnversorgende Gefäße sind angiographisch meist unauffällig.[2] Bildgebend lässt sich zudem ein Zusammenbruch der Blut-Hirn-Schranke nachweisen.[8]
Klinik
Typische Symptome sind:
- Kognitive Beeinträchtigung und Entwicklungsverzögerung[2]
- Epileptische Anfälle[2]
- pyramidale, extrapyramidale und zerebelläre Zeichen (Ataxie, Spastik)[2]
- Fokal-neurologische Defizite, abhängig von Größe und Lokalisation der Zysten[8][9]
- Bei raumfordernden Zysten: Kopfschmerzen, Übelkeit/Erbrechen bis hin zum obstruktiven Hydrozephalus[10][11]
Der Verlauf ist altersabhängig: Bei kindlichem Beginn ist er meist rasch progredient. Bei Erwachsenen ist er eher stabil oder wird episodisch durch intrazerebrale Blutungen bzw. dynamisches Zystenwachstum kompliziert.[6] Vereinzelt wurde auch eine systemische Beteiligung (z. B. Zysten in Leber, Pankreas, Nieren) beschrieben, da SNORD118 nicht ausschließlich im ZNS exprimiert wird.[2]
Diagnostik
Wegweisend ist die kraniale MRT/CT mit Nachweis der eingangs genannten Trias: diffusen, oft asymmetrischen T2-hyperintensen Marklagerveränderungen, Kalzifikationen in Basalganglien, Thalamus, Nucleus dentatus und Hirnstamm sowie supra- und infratentoriellen Zysten unterschiedlicher Größe mit teils randständigem Enhancement oder Mikroblutungen.[6] Eine zerebrale Atrophie fehlt typischerweise und dient als radiologisches Unterscheidungsmerkmal.[1] Die Diagnose wird molekulargenetisch durch Nachweis biallelischer SNORD118-Varianten gesichert.[1][2]
Differentialdiagnosen
Abzugrenzen sind insbesondere Neurozystizerkose, Tuberkulose, Toxoplasmose, Zytomegalievirus-Infektion, tuberöse Sklerose sowie metabolische Erkrankungen.[6] Besondere Bedeutung hat die Abgrenzung zum Coats-Plus-Syndrom (zerebroretinale Mikroangiopathie mit Kalzifikationen und Zysten), das ein ähnliches radiologisches Bild zeigt, jedoch durch Mutationen im CTC1-Gen verursacht wird und zusätzlich retinale Gefäßveränderungen sowie eine systemische Telomererkrankung aufweist.[2][9]
Therapie
Eine kausale Therapie existiert nicht. Die Behandlung ist vorwiegend symptomatisch und supportiv. Für erwachsene Betroffene empfiehlt die S1-Leitlinie zu Leukodystrophien und hereditären Leukenzephalopathien eine Vorstellung in einem spezialisierten Zentrum.[12] Therapeutische Ansätze umfassen:
- Kortikosteroide (bei chronischer Anwendung meist nur mit partiellem und vorübergehendem Nutzen)[6]
- Neurochirurgische Verfahren (Aspiration, Fensterung oder Resektion symptomatischer Zysten, ggf. endoskopisch-assistiert bei Hydrozephalus) bei etwa einem Drittel der Patienten, häufig mit Notwendigkeit erneuter Eingriffe[10][11]
- Bevacizumab (VEGF-Inhibitor): In Fallberichten zeigte sich eine neurologische und neuroradiologische Besserung, auch bei spät beginnender Erkrankung mit moderatem kognitivem Ansprechen. Bislang ist Bevacizumab jedoch keine etablierte Standardtherapie.[6]
Prognose
Das Labrune-Syndrom ist mit erheblicher Morbidität und vorzeitiger Mortalität assoziiert. Der Verlauf ist jedoch stark altersabhängig und individuell variabel.[1]
Quellen
- ↑ 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 Crow YJ, Marshall H, Rice GI, et al. Leukoencephalopathy with calcifications and cysts: Genetic and phenotypic spectrum. Am J Med Genet A. 2021;185(1):15-25.
- ↑ 2,00 2,01 2,02 2,03 2,04 2,05 2,06 2,07 2,08 2,09 Bonomo G, Monfrini E, Borellini L, et al. Systemic involvement in adult-onset leukoencephalopathy with intracranial calcifications and cysts (Labrune syndrome) with a novel mutation of the SNORD118 gene. Eur J Neurol. 2020;27(11):2329-2332.
- ↑ 3,0 3,1 Haller, Leukoencephalopathy with brain calcifications and cysts: expanding the phenotype, BMC Neurol, 2021
- ↑ 4,0 4,1 4,2 Crow, Leukoencephalopathy with calcifications and cysts: Genetic and phenotypic spectrum, Am J Med Genet A, 2021
- ↑ Radiopaedia, Leukoencephalopathy with calcifications and cysts, abgerufen am 07.10.2026
- ↑ 6,0 6,1 6,2 6,3 6,4 6,5 Chapleau A, Villa Tobón F, Bernard G. White matter disorders at the intersection of transcription, RNA processing and translation. Nat Rev Neurol. 2026;22(10):625-651.
- ↑ Helman G, Viaene AN, Takanohashi A, et al. Cerebral Microangiopathy in Leukoencephalopathy With Cerebral Calcifications and Cysts: A Pathological Description. J Child Neurol. 2021;36(2):133-140.
- ↑ 8,0 8,1 Novegno F, Iaquinandi A, Ruggiero F, Salvati M. Leukoencephalopathy with Cerebral Calcifications and Cysts: The Neurosurgical Perspective. Literature Review. World Neurosurg. 2024;190:99-112.
- ↑ 9,0 9,1 Shtaya A, Elmslie F, Crow Y, Hettige S. Leukoencephalopathy, Intracranial Calcifications, Cysts, and SNORD118 Mutation (Labrune Syndrome) with Obstructive Hydrocephalus. World Neurosurg. 2019;125:271-272.
- ↑ 10,0 10,1 Picchi E, Ferrazzoli V, Pizzicannella G, et al. Neuroimaging findings in leukoencephalopathy with calcifications and cysts: case report and review of the literature. Neurol Sci. 2021;42(11):4471-4477.
- ↑ 11,0 11,1 Wang M, Lu J, Wang X, et al. Case report: Moderate therapeutic response to Bevacizumab in late-onset Labrune syndrome. Front Neurol. 2022;13:968403. Published 2022 Sep 27.
- ↑ DGN: S1-Leitlinie Leukodystrophien und hereditäre Leukenzephalopathien im Erwachsenenalter, AWMF-Registernummer 030-118, Version 4.0, Stand 09.10.2022, abgerufen am 07.10.2026