Histondeacetylase

HDACs werden anhand ihrer Sequenzhomologie und Co-Faktor-Abhängigkeit in vier Hauptklassen eingeteilt. Die Klassen I, II und IV sind Zink-abhängige Deacetylasen, während die Klasse III (Sirtuine) NAD⁺-abhängig ist.

Histonproteine

Die Histonacetylierung führt zu einer Auflockerung der Chromatinstruktur, wodurch Transkriptionsfaktoren und RNA-Polymerasen besser an die DNA binden können. HDACs wirken diesem Prozess entgegen, indem sie die Acetylgruppen wieder entfernen:

• Die Deacetylierung der Lysinreste erhöht die positive Ladung der Histonproteine.
• Dadurch verstärken sich die elektrostatischen Wechselwirkungen mit dem negativ geladenen DNA-Rückgrat, was zu einer höheren Chromatinkondensation führt.
• In der Folge werden Transkriptionsfaktoren verdrängt und die Genexpression reprimiert.

Nicht-Histon-Proteine

Neben Histonproteinen deacetylisieren HDACs auch zahlreiche andere Substrate und beeinflussen dadurch verschiedene zelluläre Signalwege. Zu den wichtigsten zählen:

• Transkriptionsfaktoren wie p53, NF-κB, STAT3 oder HIF-1α
• Chaperone wie HSP90
• Zytoskelettproteine wie α-Tubulin (v.a. durch HDAC6)
• DNA-Reparaturproteine wie Ku70

Durch diese Vielfalt an Substraten sind HDACs an weiteren zellulären Prozessen beteiligt, etwa an der Zellzyklussteuerung (v.a. im Übergang von der G1- in die S-Phase), an DNA-Reparaturmechanismen, der Zelldifferenzierung und der Apoptosekontrolle.

Eine Fehlregulation der HDAC-Aktivität ist bei vielen Erkrankungen nachweisbar, u.a. bei

• Krebserkrankungen: Überexpression bestimmter HDACs kann zur epigenetischen Repression von Tumorsuppressorgenen führen; besonders HDAC1, HDAC2 und HDAC3 sind in verschiedenen Tumorarten (z.B. Kolonkarzinom, Prostatakarzinom, Mammakarzinom, Lungenkarzinom) überrepräsentiert.
• Neurodegenerative Erkrankungen: Fehlregulierte Deacetylierungsprozesse tragen zur Aggregatbildung und zum neuronalen Zelltod bei (z.B. Morbus Alzheimer, Morbus Huntington, Morbus Parkinson).
• Entzündliche und metabolische Erkrankungen: HDACs modulieren die Aktivität von NF-κB und beeinflussen damit Entzündungsreaktionen und Insulinsensitivität.

Die Hemmung von HDACs stellt ein etabliertes therapeutisches Konzept dar, insbesondere in der Onkologie. HDAC-Inhibitoren (HDACi) bewirken eine Hyperacetylierung von Histon- und Nicht-Histon-Proteinen. Dadurch können zuvor reprimierte Gene reaktiviert und Prozesse wie Apoptose, Zelldifferenzierung oder Zellzyklusarrest ausgelöst werden.

Zugelassene HDAC-Inhibitoren

Studien

HDAC-Inhibitoren werden in klinischen Studien außerdem untersucht bei

• neurodegenerativen Erkrankungen,
• fibrotischen Prozessen,
• entzündlichen Erkrankungen
• Virusinfektionen (z.B. HIV)

Die Entwicklung isoformspezifischer Inhibitoren soll künftig Nebenwirkungen reduzieren und gezieltere epigenetische Therapien ermöglichen.

• Duale Reihe Biochemie, 4. Auflage, Georg-Thieme-Verlag, S. 467–468; 531.
• Tang et al., Histone deacetylases as targets for treatment of multiple diseases, Clin Sci (Lond), 2013
• Haberland et al., The many roles of histone deacetylases in development and physiology: implications for disease and therapy, Nat Rev Genet, 2009