Hsp90

Hsp90 wird in bakteriellen und eukaryotischen Zellen exprimiert, findet sich jedoch nicht in Archaeen. Beim Menschen ist Hsp90 eines der am häufigsten vorkommenden intrazellulären Proteine und macht unter physiologischen Bedingungen etwa 1-2 % des gesamten löslichen Zellproteins aus. Bei zellulärem Stress (z.B. Hitze) kann dieser Anteil auf 4-6 % anwachsen.

Es existieren verschiedene Isoformen von Hsp90, die durch 5 Gene kodiert werden:

• HSP90AA1 (Genlokus 14q32.31): im Zytoplasma
• HSP90AA2 (Genlokus 11p14.1): im Zytoplasma
• HSP90AB1 (Genlokus 6p21.1): im Zytoplasma
• HSP90B1 (Genlokus 12q23.3): im endoplasmatischen Retikulum
• HSP90L (auch als HSP75 oder TRAP1 bezeichnet) (Genlokus 16p13.3): im Mitochondrium

Hsp90 liegt physiologisch als Dimer vor. Ein Hsp90-Monomer besteht aus drei Domänen:

• hochkonservierte N-terminale ATPase-Domäne (ca. 25 kDa)
• Mitteldomäne (ca. 40 kDa)
• C-terminale Dimerisierungsdomäne (ca. 12 kDa)

Hsp90 bildet zusammen mit Hsp70 und Hop einen Multichaperonkomplex.

Hsp90 spielt eine wichtige Rolle bei der Faltung, dem intrazellulären Transport und dem Abbau von Proteinen, die nicht mehr benötigt oder geschädigt sind. Bei letzterem unterstützt es wesentlich das 26S-Proteasom.

Des Weiteren ist Hsp90 für die Funktion von vielen Proteinen essenziell, z.B.:

• Glukokortikoidrezeptor: befindet sich im Zytosol komplexiert u.a. mit Hsp90. Nach Aktivierung des Rezeptors bindet Hsp90 Immunophiline (z.B. FKBP52), welche die Translokation in den Zellkern einleiten.
• Kinasen

Onkologie

In Krebszellen kommt es häufig zu einer erhöhten Expression von antiapoptotischen Proteinen wie EGFR, PI3K und AKT, die durch Hsp90 stabilisiert werden. Außerdem stabilisiert Hsp90 mutierte Proteine wie v-Src, BCR/ABL und mutiertes p53. Letzteres wird somit nicht durch die Ubiquitinligase Mdm2 abgebaut. Hsp90 spielt auch eine Rolle bei der Angiogenese und der Metastasierung von Malignomen.

Pharmakologie

Bei Malignomen werden Hsp90-Inhibitoren im Rahmen von klinischen Studien untersucht. Dazu zählen:

• Geldanamycin
• Tanespimycin
• Herbimycin
• Radicicol
• Derrubone
• Macbecin
• Luminespib