Glukokortikoid-Rezeptor

Der GR wird durch das NR3C1-Gen auf dem langen Arm von Chromosom 5 (Genlokus 5q31.3) kodiert.

Struktur

Glukokortikoid-Rezeptoren befinden sich nahezu in allen Körperzellen. Die Aminosäuresequenz des Glukokortikoid-Rezeptors ist auf dem Chromosom 5 lokalisiert. Glukokortikoid-Rezeptoren kommen in zwei Isoformen vor, die man GRα und GRβ nennt. Nur die GRα-Variante kann das Hormon binden. Wie andere Steroidrezeptoren kann man am Glukokortikoid-Rezeptor verschiedene Regionen unterscheiden:

• A/B: variables N-terminales Ende
• C: DNA-bindende Domäne (DBD): hochkonservierter Bereich aus zwei Zinkfinger-Motiven
• D: Scharnierregion (variable Verbindungsdomäne)
• E: Liganden-bindende Domäne
• F: C-terminales Ende

In Abwesenheit seines Schlüsselhormons ist der Glukokortikoid-Rezeptor im Zytosol an einen Eiweiß-Komplex gebunden, der unter anderem die so genannten Hitzeschock-Proteine HSP90 und HSP70 sowie FKBP52 enthält. Nach dem das Glukokortikoid an den Rezeptor gebunden ist, d.h. letzterer aktiviert ist, werden diese Begleitproteine freigesetzt.

Wirkmechanismus

Der aktivierte Glukokortikoid-Rezeptor entfaltet seine Wirkung über 2 Mechanismen:

Transaktivierung

Bei der Transaktivierung bilden zwei aktivierte Glukokortikoid-Rezeptoren ein Homodimer, das aktiv in den Zellkern transportiert wird. Dieses Dimer beeinflusst direkt die DNA, indem es an hormonrezeptive Abschnitte der Erbinformation bindet, die so genannten "glucocorticoid response elements" (GRE). Sie befinden sich in den Promotorregionen für steroidabhängige Gene. Die Bindung führt zu einer vermehrten Synthese der Proteine, die durch diese Gene codiert werden, und dadurch zu den beobachteten Hormonwirkungen. Die konkreten Wirkungen sind dann vom Zelltyp abhängig.

Transrepression

Bei der Transrepression liegt im Gegensatz zur Transaktivierung ein indirekter Wirkmechanismus vor. Hier interagiert der Glukokortikoid-Rezeptor mit anderen Transkriptionsfaktoren wie NF-kB und AP-1. Die Protein/Protein-Interaktion hemmt diese Faktoren und führt dadurch zu einer verminderten Bildung der von ihnen abhängigen Proteine.

Membranabhängiger Glukokortikoidrezeptor

Der membranassoziierte Glukokortikoidrezeptor (mGR) verbleibt im Gegensatz zum klassischen GR an der Zelloberfläche und wirkt vermutlich über G-Proteine. Dies erklärt die innerhalb von wenigen Minuten eintretenden Effekte von Glukokortikoiden z.B. aus das zentrale Nervensystem, insbesondere im Rahmen von Stressreaktionen.

• Agonisten: Dexamethason, andere Glukokortikoide
• Antagonisten: Mifepriston, Cyproteronacetat
• Selektive Glukokortikoidrezeptormodulatoren (SEGRM): Dagrocorat, Fosdagrocorat und Mapracorat befanden sich in klinischen Studien (ohne Veröffentlichung von Ergebnissen); aktuell (2019) ist kein SEGRM zugelassen
• Geldanamycin und Radicicol: HSP90-Liganden, hemmen die Bindung von Glukokortikoiden an den GR, außerdem vermehrter Abbau des GR

Mutationen des NR3C1-Gen führen zur familiären Glukokortikoidresistenz