Givinostat
Handelsname: Duvyzat®
Synonyme: ITF2357
Englisch: givinostat
Definition
Givinostat ist ein Arzneistoff, der zur Therapie der Muskeldystrophie Typ Duchenne (DMD) verwendet wird. Es handelt sich um einen Inhibitor der Histondeacetylase (HDAC).
Chemie
Givinostat ist ein Carbamat-Derivat. Die Summenformel ist C24H27N3O4. Der chemische Name lautet
- [6-(Diethylaminomethyl)naphthalen-2-yl]methyl N-[4-(hydroxycarbamoyl)phenyl]carbamat (IUPAC)
Die molare Masse beträgt 421,5 g/mol, der Oktanol-Wasser-Koeffizient (logP) 4,18. Die CAS-Nummer ist 497833-27-9. Als Arzneistoff wird Givinostathydrochloridmonohydrat (molare Masse 475,97 g/mol) eingesetzt, ein weißer kristalliner Feststoff, der sehr leicht in Wasser löslich ist.
Wirkmechanismus
Givinostat ist ein Inhibitor der Histondeacetylase der Klassen I und II mit antiinflammatorischen, antiangiogenetischen und antineoplastischen Wirkungen. Durch die Hemmung der enzymatischen Aktivität werden stark acetylierte Histone akkumuliert, die einen Umbau des Chromatins und eine Änderung der Genexpression induzieren. Die Bildung proinflammatorischer Zytokine (z.B. TNF, IL-1, IL-6, Interferon-gamma) wird gehemmt.[1] Unter bestimmten Bedingungen kommt es zu einer Aktivierung der Apoptose.[2] Durch eine Hemmung der Bildung angiogener Faktoren (z.B. IL-6, VEGF) wird die Gefäßneubildung unterdrückt.[3]
Bisher (2024) ist der genaue Wirkmechanismus von Givinostat bei der Muskeldystrophie Typ Duchenne nicht geklärt.
Pharmakokinetik
Givinostat wird nach oraler Aufnahme rasch resorbiert. Maximale Plasmaspiegel werden nach 2 bis 3 Stunden erreicht. Die Plasmaproteinbindung beträgt 96 %. Zum Verteilungsvolumen gibt es keine Angabe. Die Biotransformation erfolgt nicht über das Cytochrom-P450-System oder eine Glucuronidierung. Die Metaboliten sind nicht pharmakologisch aktiv und werden mit dem Urin und der Fäzes ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 6 Stunden.[4]
Indikationen
Givinostat ist indiziert zur Behandlung der Muskeldystrophie Typ Duchenne bei Patienten ab 6 Jahren.[4]
Darreichungsform
Givinostat steht in Form einer Lösung (8,86 mg/mL) zur oralen Anwendung zur Verfügung.
Dosierung
Die Dosierung ist abhängig vom Körpergewicht und wird zweimal täglich verabreicht.
Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.
Nebenwirkungen
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen von Givinostat sind:[4]
Wechselwirkungen
Durch die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln , die zu einer Verlängerung des QT-Intervals führen, kann es zu Auslösung von ventrikulärer Herzrhythmusstörungen (Torsades de pointes) kommen.
Kontraindikationen
- Überempfindlichkeit gegen Givinostat oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels.
Schwangerschaft und Stillzeit
In tierexperimentellen Studien wurden reproduktionstoxische Wirkungen nachgewiesen. Ob Givinostat in die Milch übertritt, ist nicht bekannt.
Toxizität
Es liegen aktuell (2024) keine Erfahrungen zur Symptomatik einer Überdosierung oder Vergiftung vor. Es ist davon auszugehen, dass es zu einer Zunahme der gastrointestinalen, arrhythmogenen und hämatopoetischen Störungen kommt. Eine primäre Giftentfernung durch Verabreichung von Aktivkohle kann innerhalb einer Stunde nach der Ingestion erfolgen. Die weitere Behandlung erfolgt in jedem Fall symptomatisch. Ein spezifisches Antidot steht bisher (2024) nicht zur Verfügung. Aufgrund seiner pharmakokinetischen Eigenschaften (hohe Plasmaproteinbindung) ist eine sekundäre Giftentfernung durch Hämodialyse nicht effektiv.
Zulassung
Quellen
- ↑ Li S et al. Specific inhibition of histone deacetylase 8 reduces gene expression and production of proinflammatory cytokines in vitro and in vivo. J Biol Chem. 2015
- ↑ Yao C et al. Potent induction of apoptosis by givinostat in BCR-ABL1-positive and BCR-ABL1-negative precursor B-cell acute lymphoblastic leukemia cell lines. Leuk Res. 2017
- ↑ Golay J et al. The histone deacetylase inhibitor ITF2357 has anti-leukemic activity in vitro and in vivo and inhibits IL-6 and VEGF production by stromal cells. Leukemia. 2007
- ↑ 4,0 4,1 4,2 Full Prescribing Information Duvyzat, FDA, abgerufen am 26.03.2024
- ↑ Lamb YN. Givinostat: First Approval. Drugs. 2024
Weblinks
- Drugbank - Givinostat, abgerufen am 26.03.2024
- PubChem: 9804992
- MeSH: 67575255
um diese Funktion zu nutzen.