Glycin-Rezeptor-Antagonist

Der Begriff wird uneinheitlich verwendet. Er bezeichnet primär Antagonisten des Glycinrezeptors, gelegentlich aber auch Antagonisten der Glycin-Bindungsstelle des NMDA-Rezeptors. Beide Substanzklassen haben pharmakologisch gegensätzliche Effekte.

Der Glycinrezeptor ist ein ligandengesteuerter Ionenkanal aus der Familie der Cys-Loop-Rezeptoren. Er vermittelt die schnelle inhibitorische Neurotransmission vor allem im Rückenmark und im Hirnstamm und ist damit an der Steuerung motorischer und sensorischer Funktionen beteiligt. Nach Bindung von Glycin öffnet sich der Kanal für Chlorid-Ionen, was zu einer Hyperpolarisation der postsynaptischen Membran und damit zu einer Hemmung der Erregungsweiterleitung führt.^[1] Strukturell handelt es sich um ein Heteropentamer aus α- und β-Untereinheiten.

Antagonisten heben diese hemmende Wirkung auf. Der Wegfall der glycinergen Inhibition führt zu einer gesteigerten Erregbarkeit von Motoneuronen und Interneuronen – klinisch imponierend als Muskelrigidität und generalisierte Krämpfe.

GlyR-Antagonisten greifen an unterschiedlichen Stellen des Rezeptors an:

• Kompetitive Antagonisten binden an die orthosterische Glycin-Bindungsstelle in der extrazellulären Domäne und verdrängen Glycin. Strychnin ist ein hochaffiner, hochspezifischer kompetitiver Antagonist; seine Bindung stabilisiert den geschlossenen Zustand des Kanals.^[1]
• Nicht-kompetitive Antagonisten blockieren den Ionenkanal selbst (Porenblocker), ohne mit der Glycin-Bindungsstelle zu interagieren. Ein Beispiel ist Picrotoxin.

Da Strychnin bevorzugt die Wirkung von Glycin und weniger die anderer hemmender Transmitter aufhebt, dient es klassisch als pharmakologisches Werkzeug zur Charakterisierung glycinerger Synapsen.

Nach ihrer Selektivität für den Glycinrezeptor werden unterschieden:

Radioaktiv markiertes Strychnin ([³H]-Strychnin) wird als Radioligand zur Darstellung und Quantifizierung von Glycinrezeptoren in Bindungsstudien eingesetzt.

Die praktisch bedeutsamste Wirkung der GlyR-Antagonisten ist die Toxizität von Strychnin, das früher als Rodentizid verwendet wurde. Bei einer Strychninvergiftung führt die Aufhebung der spinalen Inhibition zu:

• generalisierten, tonischen Krampfanfällen, oft ausgelöst durch geringe sensorische Reize
• Opisthotonus und ausgeprägtem Muskelrigor
• Risus sardonicus durch Kontraktion der mimischen Muskulatur
• Tod durch respiratorische Insuffizienz infolge Krampf der Atemmuskulatur

Im Gegensatz zu Krämpfen zerebraler Genese bleibt das Bewusstsein typischerweise erhalten. Die Therapie ist symptomatisch und umfasst die Abschirmung vor äußeren Reizen, die Gabe von Benzodiazepinen sowie eine ggf. erforderliche Muskelrelaxation und Beatmung.

Selektive GlyR-Antagonisten haben aufgrund ihrer krampfauslösenden Wirkung keinen direkten therapeutischen Nutzen und dienen überwiegend als experimentelle Werkzeuge in der neurowissenschaftlichen Forschung. Eine Ausnahme bildet der nicht-selektiv wirkende Wirkstoff Thiocolchicosid, der trotz seiner GlyR-antagonistischen Komponente als zentral wirksames Muskelrelaxans eingesetzt wird.

Neben dem inhibitorischen Glycinrezeptor besitzt der exzitatorische NMDA-Rezeptor eine strychnin-insensitive Glycin-Bindungsstelle, an der Glycin als obligater Koagonist von Glutamat wirkt. Antagonisten an dieser Stelle – etwa Gavestinel (GV150526), Licostinel oder 7-Chlorkynurensäure – hemmen die NMDA-Rezeptor-Aktivierung und wirken dadurch antikonvulsiv und neuroprotektiv. Sie verfolgen somit ein pharmakologisch entgegengesetztes Ziel wie die klassischen GlyR-Antagonisten.

Gavestinel wurde als Neuroprotektivum beim akuten ischämischen Schlaganfall untersucht. In den großen Phase-III-Studien GAIN International und GAIN Americas konnte jedoch kein Nutzen auf das funktionelle Behandlungsergebnis nachgewiesen werden.^[2]