Choroideremie

Die Choroideremie gehört zu den seltenen erblichen Netzhauterkrankungen mit einer geschätzten Prävalenz von 1:50.000 bis 1:100.000.^[1] Weltweit sind schätzungsweise 50.000 Menschen betroffen. Da der Erbgang X-chromosomal-rezessiv ist, erkranken nahezu ausschließlich hemizygote Männer, während heterozygote Frauen in der Regel als asymptomatische Überträgerinnen gelten, obwohl bei ihnen ophthalmoskopische Veränderungen wie sektorförmige Pigmentverschiebungen nachweisbar sein können.^[1]

Das CHM-Gen wurde 1990 als eines der ersten Gene durch positionales Klonieren identifiziert. Es liegt auf dem langen Arm des X-Chromosoms (Xq21.2) und kodiert für das ubiquitär exprimierte Rab Escort Protein 1 (REP-1).^[1]

Ursache der Choroideremie sind pathogene Varianten im CHM-Gen. Beschrieben sind nahezu alle Mutationstypen:

• Nonsense-Mutationen (häufig)
• Frameshift-Mutationen durch Deletion oder Insertion
• Spleißstellenmutationen
• große genomische Deletionen oder chromosomale Umordnungen

In der überwiegenden Mehrzahl der Fälle führen diese Varianten zu einem vollständigen Funktionsverlust von REP-1 (Null-Allel). Eine klare Genotyp-Phänotyp-Korrelation besteht nicht; die Schwere des klinischen Verlaufs wird nicht allein durch den Mutationstyp bestimmt.^[1] Etwa 10–15 % aller Mutationen sind Nonsense-Mutationen mit einem vorzeitigen Stoppcodon.^[2]

REP-1 ist ein essentieller Bestandteil des Rab-Geranylgeranyltransferase-Komplexes (Rab-GGTase). Er begleitet neu synthetisierte Rab-GTPasen und ermöglicht deren Prenylierung – einen posttranslationalen Lipidmodifikationsschritt, der für die Membranverankerung und korrekte intrazelluläre Lokalisation von Rab-Proteinen unerlässlich ist. Rab-GTPasen regulieren den Vesikeltransport zwischen intrazellulären Kompartimenten.

Bei fehlender REP-1-Funktion akkumulieren unprenylierte Rab-GTPasen, was den intrazellulären Membrantransport im RPE und in den Photorezeptoren stört.^[1] Der genaue Ort der primären Pathogenese ist bisher (2026) nicht abschließend geklärt; wahrscheinlich sind sowohl das RPE als auch die Photorezeptoren direkt betroffen. Die Degeneration verläuft zentripetal: Sie beginnt in der mittleren Peripherie des Fundus und schreitet sowohl nach peripher als auch zur Makula hin fort.^[3]

Die ersten Symptome treten meist im ersten oder zweiten Lebensjahrzehnt auf. Typisch ist folgende zeitliche Abfolge:

• Nyktalopie (Nachtblindheit) als Frühsymptom – häufig vor dem 20. Lebensjahr
• Progrediente konzentrische Einengung des peripheren Gesichtsfelds
• Entstehung eines Ringskotoms in der mittleren Peripherie
• Verlust der zentralen Sehschärfe durch Makulabeteiligung – in der Regel ab der dritten bis vierten Dekade
• Im Endstadium vollständige Erblindung, meist zwischen dem 40. und 60. Lebensjahr^[3]

Bei weiblichen Trägerinnen finden sich ophthalmoskopisch häufig sektorförmige periphere Pigmentveränderungen sowie eine leicht reduzierte Dunkeladaptation; eine progrediente Erblindung ist in der Regel nicht zu erwarten.

Klinische Untersuchung

Die Funduskopie zeigt ein im fortgeschrittenen Stadium charakteristisches Bild: flaue bis ausgeprägte Choriokapillaris- und Aderhautatrophie im Bereich der mittleren Peripherie, durch die das weiße Skleragewebe durchscheint. Die Makularegion und ein schmaler Streifen der äußersten Peripherie bleiben zunächst erhalten. Die Atrophiegrenzen sind unregelmäßig. Im Frühstadium zeigen sich lediglich fokale Pigmentüpfelung und diskrete Atrophieherde im äquatorialen Fundus.^[1][4]

Elektrophysiologie und Perimetrie

Das Elektroretinogramm (ERG) belegt initial eine überproportionale Reduktion der Stäbchenantwort. Im Verlauf nehmen auch die Zapfenamplituden ab; im Endstadium ist das ERG erloschen. Die Perimetrie objektiviert die konzentrische Gesichtsfeldeinengung und ermöglicht ein quantitatives Monitoring der Progredienz.

Bildgebung

Die Fundus-Autofluoreszenz (FAF) zeigt in atrophischen Arealen eine deutliche Reduktion des Autofluoreszenzsignals und erlaubt eine genaue Abgrenzung noch vitalen RPE-Gewebes. Sie dient als sensitives Verlaufsparameter in klinischen Studien.^[3] Die Optische Kohärenztomographie (OCT) stellt den progressiven Verlust der äußeren Netzhautschichten – insbesondere der Photorezeptorinnensegmente und des RPE-Bandes – und die Ausdehnung der chorioidalen Atrophie dar. Die Fluoreszenzangiographie kann zur Differenzialdiagnose ergänzend eingesetzt werden.

Molekulargenetische Diagnostik

Die genetische Sicherung der Diagnose erfolgt durch molekulargenetische Analyse des CHM-Gens, einschließlich Sequenzierung und Deletions-/Duplikationsanalyse (z. B. MLPA). Eine gesicherte Diagnose ist Voraussetzung für die Möglichkeit einer künftigen Gentherapieteilnahme und für die genetische Beratung von Familienangehörigen.

Differentialdiagnosen

Abzugrenzen sind insbesondere:

• Retinitis pigmentosa – X-chromosomal oder autosomal-rezessiv, keine Choriokapillaris-Beteiligung im Frühstadium
• Gyrata-Atrophie (autosomal-rezessive Aderhautatrophie durch OAT-Mutation) – charakteristische Pigmentveränderungen im Frühstadium, erhöhte Ornithinkonzentration im Plasma
• Hochgradige Myopie mit peripherer Aderhautatrophie – Refraktionsbefund weisend
• Morbus Best und andere Makuladystrophien

Eine zugelassene kausale Therapie ist derzeit (2026) nicht verfügbar. Die Behandlung umfasst symptomatische, supportive und ggf. studienbasierte Maßnahmen.

Symptomatisch kommen folgende Maßnahmen in Betracht:

• Lichtschutzgläser (UV-Schutz) – zur möglichen Verlangsamung phototoxischer Schäden empfohlen
• Behandlung eines zystoiden Makulaödems mit Carboanhydrasehemmern (topisch oder systemisch, off-label; bei systemischer Therapie Kontrolle von Kalium und Kreatinin)^[5]
• Katarakt-Operation bei relevanter Beeinträchtigung durch eine Linsentrübung
• Low Vision-Rehabilitation: vergrößernde Sehhilfen, elektronische Hilfsmittel

Der vielversprechendste therapeutische Ansatz ist die retinale Gentherapie mittels adeno-assoziierter Vektoren (AAV). In Phase-1/2-Studien wurde ein AAV2-Vektor, der eine funktionsfähige Kopie des CHM-Gens überexprimiert (AAV2-REP1), subretinal injiziert. Die Ergebnisse zeigten bei einem Teil der behandelten Patienten eine Stabilisierung oder Verbesserung der Sehschärfe sowie eine Verlangsamung der Atrophieausdehnung.^[6] Die Phase-3-Studie (STAR-Studie) erbrachte jedoch keine statistisch signifikante Verbesserung des primären Endpunkts Sehschärfe; die optimale Patientenselektion und die Festlegung geeigneter klinischer Endpunkte stellen weiterhin Herausforderungen dar.^[6][3]

Weitere experimentelle Ansätze umfassen Antisense-Oligonukleotide, Nonsense-Suppressionstherapien mit kleinen Molekülen sowie Stammzelltherapien; diese befinden sich in präklinischen oder frühen klinischen Entwicklungsphasen.^[1]

Eine genetische Beratung ist für betroffene Familien essenziell, da hemizygote Söhne betroffener Mütter mit 50-prozentiger Wahrscheinlichkeit erkranken und heterozygote Töchter als Konduktorinnen das Allel weitergeben können.