Trastuzumab-Deruxtecan

Trastuzumab-Deruxtecan besteht aus einem gegen den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor HER2 gerichteten monoklonalen Antikörper (Trastuzumab), der über einen Linker kovalent an das zytostatisch wirkende Exatecan-Derivat DXd gebunden ist.^[1] Dabei handelt es sich um einen Topoisomerase-I-Inhibitor, ein Strukturanalogon von Camptothecin, mit starker antineoplastischer Aktivität.

Trastuzumab bindet spezifisch an HER2 an der Oberfläche von Tumorzellen. Nach der Bindung kommt es zu einer Internalisierung des Immunkonjugats. In der Zelle wird DXd vom Linker abgespalten und dadurch aktiviert. Es hemmt im Zellkern die Aktivität der Topoisomerase I. Das freigesetzte Zytostatikum induziert dadurch DNA-Doppelstrangbrüche, die zur Apoptose der Tumorzelle führen.

Das Verteilungsvolumen beträgt 2,77 l, die Plasmaproteinbindung 97 %. Die Eliminationshalbwertszeit wird mit 7 Tagen im dritten Therapiezyklus angegeben.^[2]

Zu den zugelassenen Anwendungsgebieten zählen:

• HER2-positives sowie HER2-low Mammakarzinom
• HER2-mutiertes NSCLC
• HER2-positives Magenkarzinom bzw. Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs
• tumoragnostisch: HER2-überexprimierende (IHC 3+) solide Tumoren nach systemischer Vortherapie ohne zufriedenstellende Behandlungsalternative^[3][4]

Durch die tumoragnostische Zulassung sind auch HER2-überexprimierende (IHC 3+) kolorektale Karzinome nach Vortherapie erfasst (Datengrundlage u.a. DESTINY-CRC02); eine eigenständige, entitätsspezifische Zulassung für das Kolonkarzinom besteht dagegen nicht.^[5]

Trastuzumab-Deruxtecan ist als Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung erhältlich.

Die Dosierung beträgt 5,4 mg/kgKG als Infusion einmal alle 3 Wochen bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Auftreten inakzeptabler Nebenwirkungen. Beim HER2-positiven Magenkarzinom werden 6,4 mg/kgKG alle 3 Wochen verabreicht.^[2]

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

• Interstitielle Lungenerkrankung (ILD), Pneumonitis: Bei auftretenden Symptomen (z.B. Husten, Dyspnoe) sind die Patienten auf eine ILD zu überwachen und zu behandeln. Die Dosis ist anzupassen.
• Neutropenie, Anämie, Leukopenie, Lymphopenie, Thrombozytopenie
• Abnahme der linksventrikulären Ejektionsfraktion, deshalb ist die Herzfunktion zu überwachen
• Embryotoxizität, deshalb sollte eine wirksame Kontrazeption durchgeführt werden
• erhöhte Infektneigung, vor allem der oberen Atemwege
• Hypokaliämie
• Inappetenz, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Obstipation, Stomatitis, Dyspepsie
• Alopezie, Ausschlag
• erhöhte Leberwerte (ALAT, ASAT)^[2]

Da Trastuzumab-Deruxtecan als Antikörper nicht über das Cytochrom P450-System verstoffwechselt wird, sind pharmakokinetische Wechselwirkungen unwahrscheinlich.

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
• Schwangerschaft
• symptomatische kongestive Herzinsuffizienz

Trastuzumab-Deruxtecan wurde im Dezember 2019 im beschleunigten Verfahren durch die FDA in den USA zugelassen (zunächst für das vorbehandelte HER2-positive Mammakarzinom). Die EU-Zulassung durch die EMA bzw. die Europäische Kommission erfolgte im Januar 2021. In der Folge wurde das Anwendungsgebiet mehrfach erweitert (u.a. HER2-low Mammakarzinom, HER2-mutiertes NSCLC, HER2-positives Magenkarzinom).

Seit April 2024 (FDA) bzw. Juni 2026 (EU) ist Trastuzumab-Deruxtecan zusätzlich tumoragnostisch zugelassen: als Monotherapie bei erwachsenen Patienten mit nicht resezierbaren oder metastasierten, HER2-überexprimierenden (IHC 3+) soliden Tumoren, die bereits eine systemische Vortherapie erhalten haben und für die keine zufriedenstellende Behandlungsalternative besteht.^[3][4] Es ist damit die erste tumoragnostisch zugelassene HER2-gerichtete Therapie bzw. das erste tumoragnostisch zugelassene Immunkonjugat. Grundlage waren die Phase-II-Studien DESTINY-PanTumor02, DESTINY-Lung01 und DESTINY-CRC02.