Camptothecin

Das Camptothecin hat die chemisch Bezeichnung (S-)4-Ethyl-4-hydroxy- 1H-pyrano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin- 3,14-(4H,12H)-dion. Die Summenformel ist Summenformel:

• C₂₀H₁₆N₂O₄

Camptothecin gehört zur chemischen Gruppe der Chinolinalkaloide und wirkt als hochpotenter Hemmer des Enzyms Topoisomerase-I. Trotz seiner zytostatischen Eigenschaft ist Camptothecin als solches für eine effektive und möglichst schonende Krebstherapie nicht geeignet, da es ein verhältnismäßig ungünstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis und eine relativ schlechte Bioverfügbarkeit hat.

Allerdings stellt dieses pflanzliche Alkaloid eine Ausgangssubstanz für die Weiterentwicklung von mehreren weit verbreiteten Chemotherapeutika dar. Wichtigste und bekannteste Weiterentwicklungen von Camptothecin sind:

• Topotecan
• Irinotecan
• Exatecan

Camptothecin leitet sich von der Aminosäure Tryptophan und dem Glykosid Secologanin ab. Letzteres ist der zentrale Baustein in der Biosynthese fast aller Indolalkaloide. Rund ein Viertel aller in Lebewesen enthaltenen Alkaloide werden aus Secologanin aufgebaut.

Im Verlauf der Biosynthese erfolgt auf dem intermediären Wege eine Bildung von Strictosidin. Im Anschluss daran erfolgt eine biokatalytisch indizierte Oxidation eines Ringes vom Secologanin. Die sich nun anschließende Umlagerung erzeugt das Camptothecin.

Die Topoisomerase-I ist ein Enzym, dass u. a. im Rahmen der DNA-Replikation die Verdrillung der DNA-Stränge durch Spaltung eines Einzelstrangs und anschließende Wiederverbindung der Strangenden entspannt. Dieser Prozess wird durch Camptothecin gestört. Camptothecin bindet kovalent an die Topoisomerase-I und bildet mit ihr einen stabilen, aber funktionell nicht mehr aktiven Komplex, der eine Wiederverbindung der erzeugten Strangenden verhindert. Als Folge kommt es zu Doppelstrangbrüchen der DNA. Können diese Strangbrüche aufgrund ihrer Anzahl nicht mehr repariert werden, leitet die Zelle die Apoptose ein.