Tepotinib

Tepotinib ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der Tyrosinkinasehemmer, der zu den MET-Inhibitoren zählt. Er ist zur Behandlung des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) mit METex14-Skipping-Mutation zugelassen.

Tepotinib weist mehrere aromatische Ringe auf, die nicht untereinander konjugiert sind. Neben einem Benzolring findet sich ein Pyrimidin, ein Oxo-Pyridazin und ein Benzonitril. Über eine Methoxygruppe ist ein N-Methyl-Piperidin angebunden. Das Molekül ist leicht basisch.

Die Summenformel lautet C₂₉H₂₈N₆O₂; das Molekulargewichtbeträgt 492,6 g/mol^[1].

Tepotinib hemmt bindet an die ADP-Bindetasche der Tyrosinkinase c-Met, einem mesenchymal-epithelialen Transitionsfaktor. Der physiologische Ligand des Enzyms ist der Wachstumsfaktor HGF. Seine Bindung aktiviert verschiedene nachgeschaltete Signalwege, u.a. den PI3K/Akt- und den Ras/Raf/MAPK-Signalweg. Die Überaktivierung von c-Met spielt daher bei der Proliferation und beim Überleben von Tumorzellen eine wichtige Rolle. Eine abnorme Aktivierung von c-Met bei malignen Tumoren ist in der Regel mit einer schlechten Prognose verbunden.

Die c-Met-Aktivität wird über eine Ligase gesteuert, die an die Juxtamembrandomäne von c-Met bindet. Sie sorgt für die Ubiquitinierung und damit den intrazellulären Abbau von c-Met. Bei Patienten mit METex14-Skipping-Mutation fehlt die Juxtamembrandomäne und somit die Bindungsstelle für die Ligase, weshalb es zu einer Daueraktivierung des Enzyms kommt.^[2][3] Tepotinib hemmt das daueraktivierte c-Met und unterdrückt dadurch das weitere Tumorwachstum.

Die Bioverfügbarkeit von Tepotinib beträgt 71,6%, die Eliminationshalbwertszeit rund 32 Stunden. Das Verteilungsvolumen liegt bei 574 l.^[4]

• fortgeschrittenes nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom (NSCLC) mit METex14-Skipping-Mutation

Tepotinib ist als Filmtablette mit 225 mg Wirkstoff zur oralen Einnahme erhältlich.

Die empfohlene Tagesdosis beträgt 450 mg in Form einer Einmalgabe von 2 Tabletten. Wenn Nebenwirkungen auftreten, kann die Dosis auf die Hälfte (225 mg) reduziert werden. Vor der Anwendung ist zu testen, ob eine METex14-Skipping-Mutation vorliegt.

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

• Interstitielle Lungenerkrankung (ILD), Pneumonitis. Tritt diese Nebenwirkung auf, muss die Behandlung abgebrochen werden.
• Erhöhung der Leberenzyme (ALT, AST, alkalische Phosphatase)
• QT-Verlängerung
• Ödeme, vor allem periphere (> 65% der Patienten)
• Übelkeit, Diarrhoe
• Hypoalbuminämie
• Erhöhung der Kreatininwerte. Der Anstieg beruht bisweilen aber nicht auf einer Nierenschädigung, sondern auf einer Hemmung renaler Transporter durch den Wirkstoff. Deshalb sind Nierenwerte mit Vorsicht zu interpretieren, wenn Tepotinib eingenommen wird.^[4]

• starke Inhibitoren und Induktoren von CYP3A4 und P-gp
• Substrate von BCRP

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
• Schwangerschaft: Tepotinib ist fetotoxisch

Die Zulassung von Tepotinib erfolgte in Europa im März 2022. In der zulassungsbegründenden Studie (n = 138) betrug die Ansprechrate der Patienten 44% und die mediane Überlebensdauer elf Monate.^[2]

Das Nutzenbewertungsverfahren zu Tepotinib wurde am 1.3.2022 eröffnet.

Die Kosten einer 30tägigen Therapie mit Tepotinib liegen bei rund 20.000 US$.^[5]