Teniposid

Teniposid ist ein Glykosid und partialsynthetisches Derivat von Epipodophyllotoxin, einem Inhaltsstoff der Pflanzenart Podophyllum peltatum. Es besitzt die Summenformel C₃₂H₃₂O₁₃S und eine molare Masse von rund 656,6 g/mol. Die Substanz liegt bei Raumtemperatur als Feststoff vor. Der Schmelzpunkt liegt zwischen 242 und 246 °C. Die Löslichkeit in Wasser wird mit 5,9 mg je Liter (25 °C) angegeben.^[1]

Strukturformel Teniposid

Topoisomerasen sind Enzyme, welche die räumliche Struktur der DNA verändern. Sie spielen unter anderem bei der DNA-Replikation, Transkription und der Trennung der Chromosomen während der Zellteilung eine wichtige Rolle.

Topoisomerase II verändert die DNA-Topologie, indem sie vorübergehend beide Stränge eines DNA-Doppelstrangs durchtrennt. Der betroffene DNA-Doppelstrang wird als G-Segment bezeichnet. Dabei entstehen kovalente Bindungen zwischen Tyrosinresten des Enzyms und den neu entstandenen 5'-DNA-Enden. Durch die vorübergehend entstandene Öffnung kann ein anderer DNA-Doppelstrang, das sogenannte T-Segment, hindurchgeführt werden. Anschließend werden die zuvor durchtrennten DNA-Stränge des G-Segments wieder miteinander verknüpft und die Topoisomerase II löst sich von der DNA. Dieser Vorgang ermöglicht es der Zelle u.a. DNA-Verdrillungen und Verknotungen zu lösen.^[2]

Teniposid wirkt als Topoisomerase-II-Inhibitor. Der Wirkstoff stabilisiert den Komplex aus Topoisomerase II und DNA und verhindert die normale Wiederverknüpfung der zuvor durch das Enzym geschnittenen DNA-Stränge. Dadurch bleiben DNA-Doppelstrangbrüche bestehen bzw. nehmen zu. Teniposid wirkt insbesondere auf Zellen in der späten S-Phase und der G2-Phase des Zellzyklus. Kumulierende DNA-Strangbrüche resultieren im Tod der betroffenen Zellen durch Apoptose. Das weitere Tumorwachstum kommt zum Erliegen.

Bei Kindern mit neu diagnostizierter ALL wurden eine mittlere terminale Plasmahalbwertszeit von 5,0 Stunden und eine mittlere totale Körperclearance von 10,3 ml/min/m² ermittelt. Etwa 4 bis 12 % einer Dosis werden unverändert renal ausgeschieden. Die fäkale Ausscheidung der Radioaktivität innerhalb von 72 Stunden beträgt 0 bis 10 %.^[3]

Teniposid wurde in älteren Chemotherapieprotokollen bei verschiedenen malignen Erkrankungen untersucht. Die ehemalige US-Zulassung war auf die Induktionstherapie der refraktären akuten lymphoblastischen Leukämie im Kindesalter in Kombination mit anderen zugelassenen antineoplastischen Arzneimitteln beschränkt. Andere Anwendungen, etwa bei Lymphomen oder Hirntumoren, sind davon als historische bzw. nicht zugelassene Anwendungen abzugrenzen.^[4]

Teniposid wurde als Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung für die intravenöse Anwendung bereitgestellt (Ampullen zu 50 mg). Als Lösungsvermittler diente Macrogolglycerolricinoleat, das mit dem Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen in Verbindung gebracht wird.

Zu den möglichen Nebenwirkungen zählen u.a.:

• Knochenmarksdepression, Blutbildveränderungen
  • Leukopenie, ggf. dosislimitierend
• Überempfindlichkeitsreaktionen bis hin zur Anaphylaxie (mit dem Lösungsvermittler Macrogolglycerolricinoleat assoziiert)
• Erythem
• Pruritus
• Parästhesien
• Auffälligkeiten der Elektromyographie

Bei einer Paravasation kann Teniposid lokale Gewebeschäden verursachen. Die S3-Leitlinie "Supportive Therapie" ordnet den Wirkstoff als Irritans ein, wobei diese Einstufung wesentlich auf den Hilfsstoffen der Arzneiform beruht und Teniposid in der Literatur teils auch als gewebsnekrotisierend geführt wird.^[5]

Eine gleichzeitige Anwendung von Enzyminduktoren wie Phenobarbital oder Phenytoin kann die Wirksamkeit von Teniposid beeinträchtigen (verringerte Plasmakonzentration).^[6]

Eine Kontraindikation bestand bei bekannter Überempfindlichkeit gegen Teniposid oder gegen den Lösungsvermittler Macrogolglycerolricinoleat.

Teniposid ist ein zytotoxischer und genotoxischer Arzneistoff. Die Substanz verursacht DNA-Schäden und Chromosomenveränderungen und gilt als potenziell karzinogen. Unter der Therapie wurden zudem sekundäre akute myeloische Leukämien beobachtet. In tierexperimentellen Untersuchungen zeigte Teniposid embryotoxische und teratogene Wirkungen. Eine Beeinträchtigung der Fertilität ist aufgrund der genotoxischen Eigenschaften nicht auszuschließen.^[7]

Stand 2026 besteht für Teniposid keine zentralisierte EU-Zulassung. In den USA wurde Teniposid am 14. Juli 1992 zugelassen. Die Zulassung wurde auf Antrag des Zulassungsinhabers wegen Einstellung der Vermarktung mit Wirkung zum 15. Juni 2020 zurückgezogen.^[8]

• Mutschler et al.: Mutschler Arzneimittelwirkungen: Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, 9. Auflage, 2008.
• Lüllmann et al.: Pharmakologie und Toxikologie, Thieme Verlag, 15. Aufl., 2003.
• Dingermann et al.: Pharmazeutische Biologie - Molekulare Grundlagen und klinische Anwendung, Springer Verlag, Frankfurt und München 2002.