Serum- und Glukokortikoid-induzierte Kinase 1
Synonym: Serum/Glukokortikoid-regulierte Kinase 1
Englisch: serum- and glucocorticoid-inducible kinase 1, serum/glucocorticoid regulated kinase 1
Definition
Die Serum- und Glukokortikoid-induzierte Kinase 1, kurz SGK1, ist eine Serin/Threonin-Kinase aus der AGC-Kinasefamilie. Sie spielt eine wichtige Rolle bei der zellulären Stressantwort und beim Zellüberleben. Darüber hinaus ist sie an verschiedenen physiologischen Prozessen beteiligt, u.a. an der Regulation des Salz- und Wasserhaushalts.
Genetik
Das gleichnamige Gen befindet sich auf Chromosom 6 am Genlokus 6q23.2. Es ist aus 17 Exons aufgebaut und wird ubiquitär exprimiert. Mehrere Spleißvarianten sind charakterisiert.
Biochemie
SGK1 besteht aus einer Kinasedomäne, einer N-terminalen Phox-Homologie-Domäne und einem C-terminalen hydrophoben Motiv.
Die Aktivierung von SGK1 erfolgt durch verschiedene Stimuli, darunter Glukokortikoide, Mineralokortikoide, Insulin, Wachstumsfaktoren und zellulärer Stress. Zentral ist hierbei die Phosphorylierung durch mTORC2 und PDK1 im Rahmen des PI3K-Signalwegs. SGK1 durchläuft komplexe posttranslationale Modifikationen, insbesondere reversible Proteinphosphorylierungen. Wesentliche Phosphorylierungsstellen sind Thr-256, Ser-422 sowie Ser-397 und Ser-401.
Die Aktivierung von SGK1 führt konsekutiv zur Modulation zahlreicher Ionenkanäle (z.B. ENaC, ROMK, TRPV5/6), Transporter (z.B. NHE3, SGLT1, GLUT1) und Enzyme (z.B. Na⁺/K⁺-ATPase, GSK3, Nedd4-2).
Funktion
SGK1 spielt eine zentrale Rolle bei der renalen Natriumretention und der Regulation der Insulinsensitivität. Zudem beeinflusst SGK1 die Aktivität von Transkriptionsfaktoren wie NF-κB und Foxo3a und wirkt dadurch auf Entzündungsprozesse, Immunregulation und Gewebefibrose. Im neuronalen und kardiovaskulären System trägt SGK1 zur Kontrolle der Erregbarkeit, der Gedächtnisprozesse und der kardialen Repolarisation bei.
Klinik
Eine Überexpression oder Dysregulation von SGK1 fördert proinflammatorische und profibrotische Signalwege. Sie wird zunehmend mit der Entstehung kardialer und neuronaler Funktionsstörungen in Verbindung gebracht und ist auch mit Erkrankungen wie Hypertonie, Diabetes, metabolischem Syndrom, Fibrose und Tumorprogression assoziiert.
Im Herzen begünstigt SGK1 die Entwicklung von Hypertrophie und elektrischer Instabilität, insbesondere über die Modulation kardialer Ionenkanäle wie des Natriumkanals NaV1.5.
Pharmakologie
Durch Blockade des Mineralokortikoidrezeptors verhindern Aldosteronantagonisten die Transkription von SGK1 und damit die Aktivierung SGK1-abhängiger Signalwege. In der Niere resultiert dies in einer verminderten Natriumrückresorption sowie einer Abschwächung entzündlicher und fibrotischer Prozesse und führt zu einer antiproteinurischen Wirkung.
Im Herzen hemmen Aldosteronantagonisten die Hochregulation von SGK1. Dadurch werden Fibrose, Hypertrophie und elektrische Instabilität reduziert, was die Progression der Herzinsuffizienz verlangsamt.
Quellen
- Terada et al. Aldosterone-stimulated SGK1 activity mediates profibrotic signaling in the mesangium. J Am Soc Nephrol. 19(2):298-309. 2008
- Briet und Schiffrin. Aldosterone: effects on the kidney and cardiovascular system. Nat Rev Nephrol. 6(5):261-73. 2010
- Lang et al. (Patho)physiological significance of the serum- and glucocorticoid-inducible kinase isoforms. Physiol Rev. 86(4):1151-78. 2006