Miltefosin

1992 wurde Miltefosin als Miltex^® in Form einer lokal aufzutragenden Lösung zur Therapie von Hautmetastasen bei Brustkrebspatientinnen zugelassen. Dies ist bis heute (2021) die einzige zugelassene Indikation von Miltefosin als Krebsmedikament. Die Rechte für Miltefosin zur lokalen Anwendung in der Onkologie lagen zuletzt bei Baxter Oncology.^[2]

In der Tiermedizin wird Milteforan^® als eine, dem Futter beimischbare, oral zu verabreichende Lösung zur Behandlung der kaninen Leishmaniose eingesetzt. Die Rechte liegen seit 2007 beim franzözischen Unternehmen Virbac.

Im den folgenden Abschnitten wird nur die humanmedizinische Verwendung von Miltefosin bei Leishmaniosen (Impavido^®) erläutert.

Miltefosin stört die Funktion sowie den Aufbau der Zellmembranen durch Hemmung glykosomaler Enzyme. Diese sind an der Synthese der Etherlipide beteiligt, die in den GPI-verankerten Glykoproteinen und Glykolipiden auf der Oberfläche der Leishmanien vorkommen.^[1]

Bei peroraler Gabe wird Miltefosin fast vollständig resorbiert. Der maximale Plasmaspiegel ist nach 8 bis 24 Stunden erreicht.^[1] Der Großteil des Wirkstoffs wird nachfolgend durch Phospholipase D zu Cholin-Metaboliten verstoffwechselt, welche teilweise wieder in die physiologischen Phosphocholine eingebaut werden. Die Plasmahalbwertszeit beträgt etwa 6 bis 8 Tage.

Impavido ist in Kapseln zur peroralen Gabe verfügbar. Hierbei gibt es Kapseln mit 50 mg (28 oder 56 Kapseln pro Packung) sowie 10 mg (56 Kapseln pro Packung). Deutscher Lizenznehmer und Hersteller im Sinne des Arzneimittelrechts ist die Paesel + Lorei GmbH & Co. KG.

Deutsche Gebrauchsinformationen von Impavido^® sehen eine tägliche Anwendung des Medikaments über 28 Tage vor.

Bei viszeraler Leishmaniose (VL) beträgt die tägliche Dosis für Kinder ab 3 Jahren, Jugendliche und Erwachsene 1,5 bis 2,5 mg/kgKG. Daraus abgeleitet ist für Erwachsene ab 40 kgKG eine Dosierung von täglich 2 Kapseln à 50 mg vorgesehen. Für Erwachsene über 67 kgKG kann die Dosis bei Verträglichkeit auf 3 Kapseln à 50 mg erhöht werden.^[3][4] Für Kinder gelten je nach Körpergewicht abweichende Regeln, bei denen auch 10 mg-Kapseln zum Einsatz kommen. Die genaue Dosierung kann der Gebrauchsinformation entnommen werden.^[3]

Im Falle einer kutanen Leishmaniose (CL) sind für Patienten (Kinder ab 12 Jahren, Jugendliche, Erwachsene) ab 30 bis 45 kgKG täglich 2 Kapseln à 50 mg vorgesehen. Patienten mit mehr als 45 kgKG erhalten 3-mal täglich eine Kapsel à 50 mg.

In Ländern, in denen Impavido auch für die Behandlung einer mukokutanen Leishmaniose (MCL) zugelassen ist bzw. angewendet wird, gilt eine tägliche Dosis von 2,5 bis 3,3 mg Miltefosin pro kgKG als Bemessungsgrundlage für eine 28-tägige Anwendung.

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

• gastrointestinale Störungen
• Erbrechen
• Durchfall
• Übelkeit
• Erhöhung der Leberenzyme
• Erhöhung des Serumkreatinins

Die Nebenwirkungen sind mild bis moderat und reversibel während der Therapie. In seltenen Fällen wurden Thrombozytopenie sowie das Stevens-Johnson-Syndrom berichtet.

Bei einer Behandlungsdauer von mehr als 28 Tagen sind okuläre Veränderungen wie z.B. eine Keratitis möglich. Bei Auftreten derartiger Komplikationen sollte die Behandlung abgebrochen werden.^[5][6]

Als Folge der Abtötung der Parasiten und den damit verbundenen Immunreaktionen ist ein permanentes Monitoring indiziert.

• Niereninsuffizienz
• Leberinsuffizienz

Im Tierversuch ist eine Reproduktionstoxizität beschrieben. Entsprechend gilt eine strenge Indikationsstellung bei Schwangerschaft und Stillzeit.

Miltefosin konkurriert bei den systemischen Leishmaniose-Medikamenten als alleiniges oral zu applizierendes Präparat mit pentavalentem Antimon und Amphotericin B. Letzteres wird in ärmeren Ländern (häufig Leishmaniose-Endemiegebiete) meist in seiner klassischen, in entwickelten Ländern jedoch in seiner liposomalen Form verwendet. Beide Alternativmedikamente werden parenteral verabreicht. Die Chemotherapien weisen im Vergleich zu Miltefosin ein größeres Spektrum an problematischen Nebenwirkungen auf.

Die chemische Struktur von Miltefosin war bereits seit 1958 bekannt. Somit konnten nur bestimmte Zubereitungen und medizinische Anwendungen patentiert werden.^[2]

Nach einer Reihe von Rechtsübertragungen verfügt heute (2021) Knight Therapeutics über die weltweiten Rechte (Patente, Exklusivitätsrechte, wo diese jeweils angemeldet wurden und noch gültig sind, sowie die Markenrechte) für eine humanmedizinische Anwendung von Miltefosin (Impavido^®).^[7]

Die Entwicklung von Miltefosin als Leishmaniose-Medikament wurde durch eine Anschubfinanzierung in Deutschland und durch erhebliche Unterstützung der WHO gefördert.^[2] Als Gegenleistung für diese Unterstützung sollte Miltefosin in jenen ärmsten Ländern der Erde, in denen Leishmaniose hauptsächlich auftritt, zu vertretbaren Preisen in angemessenem Umfang verfügbar sein. Allerdings waren die genauen Bedingungen, zu denen dieses Angebot erfolgen sollte, nicht hinreichend genau definiert. Dies führte dazu, dass Miltefosin in den Endemiegebieten nie in angemessenem Umfang zu dort akzeptablem Preis zur Verfügung stand.^[7] Gewisse Behandlungsrückschläge in Bezug auf Rückfallquoten, der häufige Wechsel der Rechteinhaber und das Aufkommen konkurrierender Medikamente trugen weiter dazu bei, dass Miltefosin seine Möglichkeiten nicht ausschöpfen konnte.

Impavido^® wurde zunächst 2002 in Indien für VL und 2004 in Deutschland für VL und CL zugelassen. Später erfolgten Zulassungen für die Behandlung von VL in Nepal, für VL und CL in Bangladesh, Pakistan und Israel, für VL, CL und MCL in Argentinien, Bolivien, Kolumbien, Ecuador, Guatemala, Honduras, Mexiko, Paraguay, Peru und 2014 schließlich in den USA.^[7] Bei diesen Zulassungen erfolgten jeweils Einschränkungen im Hinblick auf bestimmte Leishmanien-Spezies. Auf dem indischen Subkontinent bezog sich diese Einschränkung auf durch Leishmania donovani bewirkte VL. In den USA ist Impavido^® für VL durch Leishmania donovani, für CL durch Leishmania braziliensis, Leishmania guyanensis und Leishmania panamensis sowie für MCL durch Leishmania braziliensis zugelassen. Die deutsche Zulassung erfolgte 10 Jahre früher und entspricht der amerikanischen, zusätzlich wird noch der Leishmania-mexicana-Komplex erwähnt.^[3][4] Die drei Viannia-Spezies braziliensis, guyanensis und panamensis wurden zum Zeitpunkt der Zulassung in Deutschland als Leishmania-braziliensis-Komplex interpretiert (zur aktuellen Klassifikation siehe hier). MCL ist in der deutschen Zulassung nicht erwähnt.

Der Preis für die vollständige 28-tägige Behandlung eines Erwachsenen beträgt in den USA 33.000 bis 51.000 US$ (2016). Diese Kosten werden von den meisten amerikanischen Krankenkassen nicht übernommen. In Europa - das Medikament muss aus Deutschland beschafft werden, nur dort ist es zugelassen - belaufen sich die Kosten auf 3.000 bis 12.000 € (2010).^[7] Den aktuellen Apothekenpreis von Impavido^® in Deutschland kann man über das Internet ermitteln.

Der mit der WHO und den wechselnden Rechteinhabern ausgehandelte Preis für Entwicklungsländer sollte 2002 bis 2008 45 bis 55 €, 2009 bis 2014 80 bis 110 € und ab 2016 100 bis 140 € betragen. Allerdings gestaltete sich die Abgabe zu den ausgehandelten Preisen kompliziert und war an bestimmte Organisationen (NGOs, Ärzte ohne Grenzen) sowie teilweise an die Abnahme großer Chargen gebunden.^[7]

In Asien, insbesondere auf dem indischen Subkontinent, wurde Impavido^® ab 2002 in größerem Umfang eingesetzt. Allerdings litten die Organisationen, die das Medikament einsetzten, unter langen Vorlaufzeiten zur Ermittlung der Berechtigung von Referenzpreisen, langen Lieferzeiten und häufiger Nichtverfügbarkeit des Medikaments. In Indien war Impavido^® zusätzlich in Apotheken rezeptfrei zu akzeptablen Preisen verfügbar, bevor der freie Verkauf 2008 eingeschränkt wurde. In Afrika wurde das Medikament nirgends registriert oder zugelassen. In Südamerika war Impavido^® ab 2005 in vielen Ländern zugelassen und konnte in Apotheken zu einem Preis von ca. 600 US$ für eine Packung von 56 Kapseln á 50 mg erworben werden. Allerdings wurden die vom Rechteinhaber vergebenen Lizenzen später nicht verlängert.^[7] Impavido^® ist heute in Südamerika weder verfügbar noch beschaffbar.

Da die Registrierungen von Miltefosin für die humanmedizinische Anwendung bei Leishmaniosen in den 1990er Jahren bis um die Jahrtausendwende erfolgt sind, laufen Patente und andere Rechte in den meisten Ländern bis 2021^[8] aus oder sind bereits ausgelaufen. Generika sollten also in den kommenden Jahren prinzipiell möglich sein. Allerdings wurde bisher noch kein Generikum angemeldet.

Aufgrund der Nichtverfügbarkeit von Impavido^® wurde seit 2008 in Bangladesh von einem lokalen Unternehmen das Generikum Miltefos mit den Handelsformen von Impavido^® auf den Markt gebracht. Bangladesh wollte so das gemeinsam mit Indien und Nepal vereinbarte Ziel erfüllen, die viszerale Leishmaniose bis zum Jahr 2015 auszulöschen. Die Behandlungsergebnisse waren katastrophal. Es stellte sich schließlich heraus, dass dieses Generikum überhaupt kein Miltefosin enthielt.^[9]

• Miltefosin bei PubChem
• Soto J. et al. Miltefosine for New World Cutaneous Leishmaniasis, Clin infect Dis. 2004; 38: 1266–1272