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Miltefosin

Handelsnamen: Impavido®, Milteforan®, Miltex®
Synonym: Hexadecylphosphocholin
Englisch: Miltefosine

1 Definition

Miltefosin ist ein Arzneistoff aus der Klasse der Antiparasitika. Es handelt sich um ein alkyliertes Phosphocholin-Derivat zur Behandlung von Leishmaniosen, das ursprünglich als antineoplastisches Medikament entwickelt wurde.[1]

2 Hintergrund

1992 wurde Miltefosin als Miltex® in Form einer lokal aufzutragenden Lösung zur Therapie von Hautmetastasen bei Brustkrebspatientinnen zugelassen. Dies ist heute noch die einzige zugelassene Indikation von Miltefosin als Krebsmedikament. Die Rechte für Miltefosin zur lokalen Anwendung in der Onkologie liegen heute (2020) bei Baxter Oncology.[2]

In der Tiermedizin wird Milteforan® als eine dem Futter beimischbare, oral zu verabreichende Lösung zur Behandlung der kaninen Leishmaniose eingesetzt. Die Rechte liegen seit 2007 beim franzözischen Unternehmen Virbac.

Im Weiteren wird nur noch die humanmedizinische Verwendung von Miltefosin bei Leishmaniosen (Impavido®) behandelt.

3 Wirkmechanismus

Miltefosin stört die Funktion sowie den Aufbau der Zellmembranen durch Hemmung glykosomaler Enzyme, die an der Synthese der GPI-verankerten Glykoproteine und Glykolipide beteiligt sind und in den Etherlipiden an der Oberfläche der Leishmanien vorkommen.[1]

4 Pharmakokinetik

Bei peroraler Gabe wird Miltefosin fast vollständig resorbiert. Der maximale Plasmaspiegel ist nach 8-24 Stunden erreicht.[1] Der Abbau erfolgt über eine fast vollständige Metabolisierung durch Phospholipase D zu Cholin-Metaboliten, welche teilweise wieder in die physiologischen Phosphocholine eingebaut werden. Die Plasmahalbwertszeit beträgt etwa 6-8 Tage.

5 Handelsformen

Kapseln zu 10 mg und 50 mg zur peroralen Gabe. Es gibt Impavido 50 mg-Packungen mit 28 und 56 Kapseln sowie Impavido 10 mg-Packungen mit 56 Kapseln. Deutscher Lizenznehmer und Hersteller im Sinne des Arzneimittelrechts ist die Paesel + Lorei GmbH & Co. KG.

6 Dosierung

Deutsche Gebrauchsinformationen von Impavido® sehen eine tägliche Anwendung des Medikaments über 28 Tage vor.

Bei viszeraler Leishmaniose (VL) beträgt die tägliche Dosis für Kinder ab 3 Jahren, Jugendliche und Erwachsene 1,5–2,5 mg/kgKG. Daraus abgeleitet ist für Erwachsene ab 40 kgKG eine Dosierung von täglich 2 Kapseln Impavido 50 mg vorgesehen. Für Erwachsene von mehr als 67 kgKG kann die Dosis bei Verträglichkeit auf 3 Kapseln à 50 mg erhöht werden.[3][4] Für Kinder gelten je nach Körpergewicht abweichende Regeln, bei denen auch Impavido 10 mg-Kapseln zum Einsatz kommen. Die genaue Dosierung kann der Gebrauchsinformation entnommen werden.[3]

Im Falle einer kutanen Leishmaniose (CL) sind für Patienten (Kinder ab 12 Jahren, Jugendliche, Erwachsene) ab 30 bis 45 kgKG täglich 2 Kapseln Impavido 50 mg vorgesehen. Patienten mit mehr als 45 kgKG erhalten 3-mal täglich eine Kapsel Impavido 50 mg.

In Ländern, in denen Impavido auch für die Behandlung einer mukokutanen Leishmaniose (MCL) zugelassen ist bzw. angewendet wird, gilt eine tägliche Dosis von 2,5-3,3 mg Miltefosin pro kgKG als Bemessungsgrundlage für eine 28-tägige Anwendung.

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

7 Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen sind mild bis moderat und reversibel während der Therapie. In seltenen Fällen wurden Thrombozytopenie sowie das Stevens-Johnson-Syndrom berichtet.

8 Nachuntersuchung

Als Folge der Abtötung der Parasiten und den damit verbundenen Immunreaktionen ist ein permanentes Monitoring indiziert.

9 Kontraindikationen

Im Tierversuch ist eine Reproduktionstoxizität beschrieben. Entsprechend strenge Indikationsstellung bei Schwangerschaft und Stillzeit.

10 Alternativprodukte

Miltefosin konkurriert als alleiniges oral zu applizierendes Präparat bei den systemischen Leishmaniose-Medikamenten vor allem mit pentavalentem Antimon und Amphotericin B. Letzteres wird in ärmeren Ländern, also den meisten Leishmaniose-Endemiegebieten, im Allgemeinen in seiner klassischen, in entwickelten Ländern in seiner liposomalen Form verwendet. Beide Alternativmedikamente werden parenteral verabreicht. Die Chemotherapien weisen ein im Vergleich zu Miltefosin weit problematischeres Spektrum an Nebenwirkungen auf.

11 Rechte und Zulassung

Die chemische Struktur von Miltefosin war bereits seit 1958 bekannt. Somit konnten nur bestimmte Zubereitungen und medizinische Anwendungen patentiert werden.[2]

Nach einer Reihe von Rechtsübertragungen verfügt heute Knight Therapeutics über die weltweiten Rechte (Patente, Exklusivitätsrechte, wo diese jeweils angemeldet wurden und noch gültig sind, sowie die Markenrechte) für eine humanmedizinische Anwendung von Miltefosin (Impavido®).[5]

Die Entwicklung von Miltefosin als Leishmaniose-Medikament wurde durch eine Anschubfinanzierung in Deutschland und durch erhebliche Unterstützung der WHO gefördert.[2] Als Gegenleistung für diese Unterstützung sollte Miltefosin in jenen ärmsten Ländern der Erde, in denen Leishmaniose hauptsächlich auftritt, zu vertretbaren Preisen in angemessenem Umfang verfügbar sein. Allerdings waren die genauen Bedingungen, zu denen dieses Angebot erfolgen sollte, nicht hinreichend genau definiert. Dies führte dazu, dass Miltefosin in den Endemiegebieten nie in angemessenem Umfang zu dort akzeptablem Preis zur Verfügung stand.[5] Gewisse Behandlungsrückschläge in Bezug auf Rückfallquoten, der häufige Wechsel der Rechteinhaber und das Aufkommen konkurrierender Medikamente trugen weiter dazu bei, dass Miltefosin seine Möglichkeiten nicht ausschöpfen konnte.

Impavido® wurde zunächst 2002 in Indien für VL und 2004 in Deutschland für VL und CL zugelassen. Später erfolgten Zulassungen für die Behandlung von VL in Nepal, für VL und CL in Bangladesh, Pakistan und Israel, für VL, CL und MCL in Argentinien, Bolivien, Kolumbien, Ecuador, Guatemala, Honduras, Mexiko, Paraguay, Peru und 2014 schließlich in den USA.[5] Bei diesen Zulassungen erfolgten jeweils Einschränkungen im Hinblick auf bestimmte Leishmanien-Spezies. Auf dem indischen Subkontinent bezog sich diese Einschränkung auf durch Leishmania donovani bewirkte VL. In den USA ist Impavido® für VL durch Leishmania donovani, für CL durch Leishmania braziliensis, Leishmania guyanensis und Leishmania panamensis sowie für MCL durch Leishmania braziliensis zugelassen. Die 10 Jahre früher erfolgte deutsche Zulassung entspricht der amerikanischen, zusätzlich wird noch der Leishmania-mexicana-Komplex erwähnt.[3][4] Die drei Viannia-Spezies braziliensis, guyanensis und panamensis wurden zum Zeitpunkt der Zulassung in Deutschland als Leishmania-braziliensis-Komplex interpretiert (zur aktuellen Klassifikation siehe hier). MCL ist in der deutschen Zulassung nicht erwähnt.

Der Preis für die vollständige 28-tägige Behandlung eines Erwachsenen beträgt in den USA 33.000-51.000 US$ (2016). Diese Kosten werden von den meisten amerikanischen Krankenkassen nicht übernommen. In Europa - das Medikament muss aus Deutschland beschafft werden, nur dort ist es zugelassen - belaufen sich die Kosten auf 3.000-12.000 € (2010).[5] Den aktuellen Apothekenpreis von Impavido® in Deutschland kann man über das Internet ermitteln.

Der mit der WHO und den wechselnden Rechteinhabern ausgehandelte Preis für Entwicklungsländer sollte 2002 bis 2008 45-55 €, 2009-2014 80-110 € und ab 2016 100-140 € betragen. Allerdings gestaltete sich die Abgabe zu den ausgehandelten Preisen kompliziert und war an bestimmte Organisationen (NGOs, Ärzte ohne Grenzen) sowie teilweise an die Abnahme großer Chargen gebunden.[5]

In Asien, insbesondere auf dem indischen Subkontinent, wurde Impavido® ab 2002 in größerem Umfang eingesetzt. Allerdings litten die das Medikament einsetzenden Organisationen unter langen Vorlaufzeiten zur Ermittlung der Berechtigung von Referenzpreisen, langen Lieferzeiten und häufiger Nichtverfügbarkeit des Medikaments. In Indien war Impavido® zusätzlich in Apotheken rezeptfrei zu akzeptablen Preisen verfügbar, bevor der freie Verkauf 2008 eingeschränkt wurde. In Afrika wurde das Medikament nirgends registriert oder zugelassen. In Südamerika war Impavido® ab 2005 in vielen Ländern zugelassen und konnte in Apotheken zu einem Preis von ca. 600 US$ für eine Packung von 56 Kapseln Impavido 50 mg erworben werden. Allerdings wurden die vom Rechteinhaber vergebenen Lizenzen später nicht verlängert.[5] Impavido® ist heute in Südamerika weder verfügbar noch beschaffbar.

Da die Registrierungen von Miltefosin für die humanmedizinische Anwendung bei Leishmaniosen in den 1990er Jahren bis um die Jahrtausendwende erfolgt sind, laufen Patente und andere Rechte in den meisten Ländern bis 2021[6] aus oder sind bereits ausgelaufen. Generika sollten also in den kommenden Jahren prinzipiell möglich sein. Allerdings wurde bisher noch kein Generikum angemeldet.

12 "Generikum" Miltefos®

Aufgrund der Nichtverfügbarkeit von Impavido® wurde seit 2008 in Bangladesh von einem lokalen Unternehmen das "Generikum" Miltefos mit den Handelsformen von Impavido® auf den Markt gebracht. Bangladesh wollte so das zusammen mit Indien und Nepal vereinbarte Ziel erfüllen, die viszerale Leishmaniose bis zum Jahr 2015 auszulöschen. Die Behandlungsergebnisse waren katastrophal. Es stellte sich schließlich heraus, dass dieses "Generikum" überhaupt kein Miltefosin enthielt.[7]

13 Literatur

14 Quellen

  1. 1,0 1,1 1,2 Löscher/Burchard Tropenmedizin in Klinik und Praxis: mit Reise- und Migrationsmedizin, 4. Auflage, Stuttgart 2010, S. 1048
  2. 2,0 2,1 2,2 Wagner-Ahlfs / Wolf Miltefosin – Eine Fallstudie, wie öffentliche Erfindungen für arme Länder verfügbar gemacht werden können, Chemother J 2010;19:63–9
  3. 3,0 3,1 3,2 Impavido Gebrauchsinformation des damaligen Rechteinhabers Paladin September 2009
  4. 4,0 4,1 Impavido Gebrauchsinformation Dezember 2014
  5. 5,0 5,1 5,2 5,3 5,4 5,5 Sunyoto et al. Why miltefosine—a life-saving drug for leishmaniasis—is unavailable to people who need it the most BMJ Glob Health. 2018; 3(3): e000709
  6. Generic Impavido Availability Exclusivity expiration dates
  7. Dorlo et al. A Poor-Quality Generic Drug for the Treatment of Visceral Leishmaniasis: A Case Report and Appeal, PLoS Negl Trop Dis. 2012 May; 6(5): e1544

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