MODY

Gemäß WHO gehört der MODY zu der Gruppe der "genetischen Defekte der Beta-Zell-Funktion" und wird in mutationsspezifische Subgruppen eingeteilt (Diabetes mellitus Typ 3A). Als Diabetes mellitus Typ 3B werden monogenetische Formen des Diabetes mellitus bezeichnet, die durch eine primäre Insulinresistenz gekennzeichnet sind.

Der Anteil von MODY an allen Diabetesfällen wird für Europa und die USA auf 0,6–6,5 % geschätzt.^[1]

Der MODY-Diabetes beruht auf Mutationen von Genen, die im Glukosestoffwechsel benötigt werden. Die Vererbung erfolgt meist monogen autosomal-dominant. Manifestationsalter und Insulinbedarf unterscheiden sich je nach genetischem Subtyp und Krankheitsverlauf.

Die verschiedenen MODY-Formen werden nach dem ursächlichen Gen bezeichnet. Früher wurden auch MODY-Nummern angegeben (Angabe in Klammern).

• GCK-MODY (MODY 2): Varianten im GCK-Gen am Genlokus 7p13, das für die Glukokinase kodiert
• HNF1A-MODY (MODY 3): Varianten im HNF1A-Gen am Genlokus 12q24.31, das für einen Transkriptionsfaktor kodiert. HNF1A-MODY zählt zu den häufigsten MODY-Formen. Die Manifestation erfolgt häufig im Jugend- oder frühen Erwachsenenalter, ist jedoch auch später möglich. Charakteristisch sind eine progressive Insulinsekretionsstörung und eine erniedrigte Nierenschwelle für Glukose. Es kann zu ausgeprägten Hyperglykämien kommen.
• HNF4A-MODY (MODY 1): Varianten im HNF4A-Gen auf Chromosom 20, am Genlokus 20q13.12
• HNF1B-MODY (MODY 5): Varianten im HNF1B-Gen, früher als TCF2 bezeichnet; häufig mit Nierenfehlbildungen oder Nierenzysten assoziiert

Zu den seltenen genetischen Ursachen eines MODY-Phänotyps zählen:

• PDX1 (MODY 4), Genlokus 13q12.2
• NEUROD1 (MODY 6), Genlokus 2q31.3
• CEL (MODY 8), Genlokus 9q34
• INS (MODY 10), Genlokus 11p15.5
• ABCC8 (MODY 12), Genlokus 11p15.1
• KCNJ11 (MODY 13), Genlokus 11p15.1

Die Gen-Krankheits-Zuordnungen sind unterschiedlich gut belegt. Auch bei einem bekannten Diabetesgen muss die konkrete Variante hinsichtlich ihrer Pathogenität und Übereinstimmung mit dem klinischen Phänotyp beurteilt werden.

Die früher beschriebenen Zuordnungen von KLF11 (MODY 7), PAX4 (MODY 9) und BLK (MODY 11) gelten nicht mehr als gesicherte Ursachen eines monogenen MODY. Die Zuordnung von APPL1 zu MODY (historisch MODY 14) ist bislang nicht ausreichend belegt.^[2]

Der permanente und der transiente neonatale Diabetes mellitus (PNDM bzw. TNDM) sind eigenständige Formen des monogenen Diabetes und keine MODY-Untertypen. Einzelne Gene, insbesondere ABCC8, KCNJ11 und INS, können abhängig von der Variante unterschiedliche Diabetesphänotypen verursachen. Auch genetische Syndrome mit primärer Insulinresistenz sind von MODY abzugrenzen.^[3]

Der Verdacht auf einen MODY besteht bei:

• familiärer Häufung (meist autosomal-dominanter Erbgang)
• Fehlen von Inselzell-Antikörpern
• Manifestation häufig im Jugend- oder frühen Erwachsenenalter

Die Diagnose wird molekulargenetisch gesichert. Sie erfolgt durch den Nachweis einer zum klinischen Bild passenden pathogenen Mutation in einem gesichert mit MODY-assoziierten Gen. Eine Mutation unklarer Signifikanz reicht zur Diagnosesicherung nicht aus.^[3]

Die Therapie richtet sich nach dem molekulargenetisch bestimmten MODY-Subtyp und dem klinischen Verlauf. Grundlage sind Lebensstilmaßnahmen und regelmäßige Verlaufskontrollen.

Bei GCK-MODY ist außerhalb besonderer Situationen in der Regel keine medikamentöse Therapie erforderlich. HNF1A- und HNF4A-MODY sprechen häufig auf Sulfonylharnstoffe an. Eine Insulintherapie oder weitere Optionen richten sich nach Genvariante, Stoffwechsellage, Vorliegen einer Schwangerschaft und Krankheitsverlauf. Eine generelle spätere Insulinpflicht besteht nicht bei allen MODY-Formen. Einzelheiten werden in den Artikeln zu den jeweiligen MODY-Subtypen beschrieben.^[4]