Futibatinib

Futibatinib ist eine heterozyklische Verbindung, die aus einem Pyrazolo[3,4-d]pyrimidin besteht. Dieses Strukturmotiv ist für die Erkennung durch die Kinase verantwortlich. Das Gerüst ist direkt mit einer Aminogruppe, über eine Ethynylfunktion mit einem 1,3-Dimethoxybenzen und über einen Pyrrolidinring mit einer Acrylamidgruppe substituiert. Letztere stellt einen Michael-Akzeptor dar, über den der Arzneistoff kovalent an sein Target bindet. Die Verbindung ist basisch.

Die Summenformel lautet C₂₂H₂₂N₆O₃; das Molekulargewicht beträgt 418,4 g/mol^[1].

Das Cholangiokarzinom (CCA) ist eine Krebserkrankung der Gallenwege. 20% der Patienten leiden an der intrahepatischen Form; bei 10-16% dieser Patienten liegt eine Mutation im Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (FGFR2) vor, die das Tumorwachstum anregt.

Futibatinib ist ein Inhibitor von FGFR2, hemmt aber auch die Isoformen 1, 3 und 4 des Rezeptors. Hierdurch werden Wachstumssignale an den Tumor unterdrückt, was zu einer Remission führt. Da die Bindung kovalent erfolgt, handelt es sich um eine irreversible Hemmung.^[2]

Mahlzeiten nehmen keinen Einfluss auf die Resorption von Futibatinib. Das Verteilungsvolumen beträgt 66,1 Liter, die Plasmaproteinbindung 95%. Die Biotransformation erfolgt über CYP3A4 und Konjugation an Glutathion. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 2,94 Stunden.^[3]

• lokal fortgeschrittenes oder metastiertes Cholangiokarzinom mit einer Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor-2-Fusion oder einem FGFR2-Rearrangement, das nach mindestens einer vorherigen systemischen Therapie fortgeschritten ist^[3]

Futibatinib ist als Filmtablette mit einer Dosierung von 4 mg erhältlich.

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 20 mg einmal täglich. Wenn Nebenwirkungen auftreten, kann die Dosis auf 16 bzw. 12 mg reduziert werden. Die Phosphatkonzentration im Blut ist zu überwachen; steigt diese zu sehr an, ist die Dosis ebenfalls zu verringern oder die Therapie muss abgebrochen werden.^[3]

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

• Hyperphosphatämie: Unter Futibatinib-Therapie kann eine Hyperphosphatämie auftreten. Aus diesem Grund sollte der Patient eine phosphatarme Diät und - falls notwendig - eine phosphatsenkende Therapie erhalten.
• verminderter Appetit, Hyponatriämie
• seröse Netzhautablösung: Wegen dieser Nebenwirkung sollte der Patient vor Therapiebeginn, sechs Wochen nach Therapiebeginn und bei visuellen Symptomen von einem Augenarzt untersucht werden.
• trockenes Auge
• Dysgeusie, Migräne
• Stomatitis
• Durchfall, Obstipation, Übelkeit, Mundtrockenheit, Erbrechen
• Myalgie, Arthralgie
• Müdigkeit
• erhöhte Lebertransaminasen

• Inhibitoren bzw. Induktoren von CYP3A4 und P-gp können die Plasmaspiegel von Futibatinib erhöhen bzw. verringern.
• Futibatinib ist ein Inhibitor von P-gp und BCRP sowie ein Induktor von CYP1A2. Wenn es gleichzeitig mit Substraten dieser Proteine verabreicht wird, sollten die anderen Arzneistoffe auf ihre Plasmaspiegel kontrolliert werden.

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
• Schwangerschaft

In den USA erfolgte die Zulassung im September 2022; in Europa folgte sie im Juli 2023.