Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor 2

Der Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor 2, kurz FGFR2, auch bekannt als CD332 ist eine membranständige Rezeptortyrosinkinase der FGFR-Familie. Er besitzt extrazelluläre Bindungsstellen für einige Mitglieder der Fibroblasten-Wachstumsfaktoren (FGFs).

Die einzelnen Proteine der FGFR-Familie weisen auf molekularer Ebene große Ähnlichkeiten auf und unterscheiden sich hauptsächlich in der spezifischen Ligandenaffinität und ihrer Verteilung im Gewebe.

Ein komplettes FGFR2-Protein besteht aus drei extrazellulären Immunglobulin-ähnlichen-Domänen (D1-D3), einem einzigen hydrophoben Transmembransegment und einer Tyrosinkinasedomäne im Zytosol.

Bestimmte Fibroblasten-Wachstumsfaktoren können an die extrazelluläre Domäne des Rezeptors (D2 und D3) binden und so dessen Dimerisierung erleichtern. Dadurch werden die intrazellulären Domänen einander angenähert und die Autophosphorylierung der Tyrosinreste initiiert. Dies löst wiederum eine Signalkaskade aus, die schließlich die Differenzierung, die Proliferation und das Wachstum der aktivierten Zelle beeinflusst.

Abhängig von der Isoform ist dieses Mitglied der FGFR-Familie hochaffin gegenüber sauren, basischen und/oder keratinozytären Wachstumsfaktoren.

FGFR2 spielt eine wichtige Rolle in der Embryonalentwicklung. Außerdem ist er an zahlreichen Heilungsprozessen beteiligt (vor allem in Blutgefäßen und im Knochen).

Das FGFR2-Gen liegt auf dem Chromosom 10 an Genlokus 10q26.13.

Aktuell werden drei Isoformen von FGFR2 unterschieden, die durch alternatives Splicing der D3-Domäne entstehen:

• FGFR2IIIa: Die Standardform bindet ausschließlich FGF-1.
• FGFR2IIIb: Wird hauptsächlich auf Endo- und Epithelzellen exprimiert und bindet die Wachstumsfaktoren FGF-1, FGF-3, FGF-7, FGF-10 und FGF-22. Es handelt sich um den einzigen Rezeptor der FGFR-Familie, der FGF-7 binden kann.
• FGFRIIIc: Wird in der Entwicklung auf Mesenchymzellen exprimiert und trägt u.a. zum Knochenwachstum bei. Dieser Rezeptor bindet FGF-1, FGF-2, FGF-4, FGF-6, FGF-8, FGF-9, FGF-17 und FGF-18.

Mutationen im FGFR2IIIc-Gen können zu Störungen der Osteogenese führen. Das berühmteste Beispiel hierfür ist die Kraniosynostose, bei der es zu einer frühzeitlichen Fusion der Schädelsuturen (Ossifikation) kommt. Die Folgen bestehen oft aus einer abnormalen Schädelform und einer Unterentwicklung des Gehirns aufgrund eingeschränkter Expansionsmöglichkeiten.

Außerdem wurden mutierte Formen von FGFR2 in Melanomen, Mammakarzinomen und Endometriumkarzinomen sowie in anderen Tumoren entdeckt. Hier können sie in konstitutiv aktivierter Form das Tumorwachstum propagieren. Die Hemmung von FGFR2 und anderen FGFRs ist die Grundlage der antineoplastischen Wirkung von Tyrosinkinaseinhibitoren wie Erdafitinib, Pemigatinib und Rogaratinib. Diese Substanzen bezeichnet man deshalb auch als FGFR-Inhibitoren.