Fibrat

Fibrate gehören chemisch betrachtet zur Gruppe der Fibrinsäuren und ihren Abkömmlingen und damit zur chemischen Klasse der Carbonsäuren (organische Säuren).

Der genaue Wirkungsmechanismus der Fibrate ist bis heute nicht umfassend aufgeklärt. Als wahrscheinlich gelten aber drei verschiedene Varianten, mit denen Fibrate den Fettstoffwechsel beeinflussen:

• Fibrate hemmen nicht die hepatische Cholesterinsynthese (dies ist der Mechanismus der Statine). Fibrate senken über PPAR-alpha-Aktivierung die hepatische VLDL-Produktion und steigern die Triglyzerid-Clearance.
• Fibrate steigern die Aktivität der Lipoproteinlipase, die Triglyzeride aus VLDL und Chylomikronen hydrolysiert und so die Triglyzeridkonzentration im Plasma senkt.
• Fibrate und ihre Abkömmlinge sorgen innerhalb der Peroxisomen für eine Steigerung des Fettsäureabbaus. Dazu binden sie intrazellulär an PPAR-alpha, den Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptor. Nach der Bindung kommt es zu einer sofortigen Dimerisierung des Rezeptors mit anschließender Anlagerung an einen bestimmten DNA-Komplex. Molekularbiologisch betrachtet besteht hier eine sehr große Ähnlichkeit mit der Wirkungsweise bzw. dem Mechanismus des Glukokortikoidrezeptors. Auch dieser bindet intrazellulär an die DNA im Zellkern. Die Aktivierung von PPAR-alpha steigert die Fettsäureoxidation und senkt die hepatische VLDL-/Triglyzeridsynthese; zugleich wird die HDL-Bildung (ApoA-I/ApoA-II) gefördert.

Die wichtigsten Wirkstoffe aus der Klasse der Fibrate sind:

• Fenofibrat
• Bezafibrat
• Gemfibrozil
• Etofibrat
• Etofyllinclofibrat (außer Handel)
• Clofibrat (außer Handel)

Fibrate werden oral verabreicht und je nach Wirkstoff und Formulierung unterschiedlich resorbiert; Fenofibrat ist ein Prodrug, das nach der Resorption rasch zu Fenofibrinsäure hydrolysiert wird.^[1] Gemfibrozil wird gut resorbiert und weist eine hohe Proteinbindung auf; es wird vorwiegend in der Leber metabolisiert und mit der Galle sowie renal ausgeschieden.^[2] Bezafibrat wird ebenfalls oral resorbiert, ist stark an Plasmaproteine gebunden und wird überwiegend renal eliminiert.^[3] Die Eliminationshalbwertszeit ist substanz- und formulierungsabhängig; bei Fenofibrat liegt sie nach Umwandlung zu Fenofibrinsäure im Bereich von etwa einem Tag, während sie bei Bezafibrat bei eingeschränkter Nierenfunktion deutlich verlängert sein kann.^[1][3] Klinisch relevant ist insbesondere die renale Elimination der meisten Fibrate, weshalb sich bei Niereninsuffizienz eine Kumulation mit erhöhtem Nebenwirkungsrisiko ergeben kann.^[2][3]

Fibrate werden in der Regel oral als Tabletten oder Kapseln angewendet; gebräuchlich sind insbesondere Fenofibrat- und Bezafibrat-Präparate sowie Gemfibrozil.^[1][3] Die übliche Tagesdosis liegt bei Fenofibrat je nach Präparat im Bereich von etwa 48 bis 160 mg, bei Gemfibrozil bei 1200 mg pro Tag in zwei Einzeldosen und bei Bezafibrat meist bei 400 bis 600 mg pro Tag, abhängig von der verwendeten Darreichungsform.^[1][2][3] Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Dosisreduktion erforderlich; Fenofibrat sollte bei leichter bis mäßiger Nierenfunktionsstörung in niedriger Initialdosis begonnen und bei schwerer Niereninsuffizienz vermieden werden.^[1] Bezafibrat muss bei verminderter Kreatinin-Clearance ebenfalls angepasst werden, da die Elimination renal erfolgt und sich die Halbwertszeit verlängert.^[3]

Fibrate senken das VLDL- und LDL-Cholesterin, letzteres um ca. 5 bis 20 %. Weiterhin kommt es zu einem Anstieg des HDL-Cholesterins um knapp 5 bis 20 %.^[4] Triglyzeridkonzentrationen werden abhängig von den Ausgangswerten um etwa 20 bis 50 % unter den Wert vor der Behandlung gesenkt.^[4]

Im Gegensatz zu den Statinen ist die Anwendung der Fibrate seit vielen Jahren umstritten, da sie bisher keine signifikant lebensverlängernde Wirkung zeigen konnten. Daher werden sie weltweit deutlich seltener zur Behandlung von Hyperlipidämien eingesetzt als Statine. In einigen Staaten wie den USA, Australien oder Großbritannien gelten seit vielen Jahren Indikationseinschränkungen für Fibrate.

Fibrate werden zur medikamentösen Therapie von Fettstoffwechselstörungen eingesetzt. Bei schwerer Hypertriglyzeridämie können Fibrate ergänzend zu Lebensstilmaßnahmen und zur Behandlung sekundärer Ursachen mit dem Ziel eingesetzt werden, das Risiko einer Pankreatitis zu vermindern. Ein Nachweis dieser Risikoreduktion durch randomisierte kontrollierte Studien fehlt jedoch.^[4]

Fibrate sind keine routinemäßige Zusatztherapie zu Statinen zur Behandlung einer isolierten Hypercholesterinämie oder zur kardiovaskulären Sekundärprophylaxe. Eine zusätzliche Senkung kardiovaskulärer Ereignisse oder der Gesamtmortalität durch die Kombination mit Statinen ist nicht belegt. Bei ausgewählten Patienten mit persistierender Hypertriglyzeridämie kann ihr Einsatz individuell erwogen werden.^[5] Auch in der kardiovaskulären Primärprävention gelten Fibrate angesichts anderer Behandlungsoptionen nicht als routinemäßiger Ersatz für Statine.^[6]

Zu den möglichen Nebenwirkungen zählen:

• gastrointestinale Beschwerden
• Gallensteine: Anstieg der Cholesterinkonzentration der Galle, sodass der lithogene Index zunimmt
• Myalgie bis Myositis mit CK-Anstieg: insbesondere bei Nierenerkrankungen mit Hypoalbuminämie

Alle Medikamente aus der Gruppe der Fibrate verändern die Zusammensetzung der Gallenflüssigkeit. Daraus resultiert ein erhöhtes Risiko für die Bildung von Gallensteinen. Zu den Kontraindikationen zählen:

• Erkrankungen der Gallenblase
• schwere Niereninsuffizienz
• schwere Leberinsuffizienz
• Schwangerschaft, Stillzeit

Die gleichzeitige Einnahme bestimmter Medikamente kann bei der Therapie mit Fibraten deutliche Wechselwirkungen hervorrufen:

• Statine, Ciclosporin A, Niacin: erhöhtes Myopathierisiko
• Marcumar, DOAKs: verstärkte Blutungsneigung
• orale Antidiabetika, Insulin: verstärkte Blutzuckersenkung
• Antazida, Colestipol, Colestyramin: verminderte Wirkung der Fibrate

Fibrate verdrängen andere Albumin-gebundene Arzneistoffe aus ihrer Plasmaeiweißbindung, sodass deren Plasmakonzentration erhöht wird.