Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor
Synonym: PPAR
Englisch: peroxisome proliferator-activated receptor
1. Definition
Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptoren, kurz PPARs, gehören zur Familie der Kernrezeptoren. Diese spezifischen Rezeptoren weisen eine DNA-bindende Domäne auf (Zinkfingerproteine), wodurch sie definierte DNA-Sequenzen erkennen können.[1]
2. Biochemie
Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptoren sind für die Regulierung der β-Oxidation in Peroxisomen zuständig. Dies geschieht durch Induktion des Acyl-CoA-Oxidase-Gens, welches das geschwindigkeitsbestimmende Enzym im Stoffwechselweg codiert.[1]
PPARs bilden ein Heterodimer mit dem Retinsäurerezeptor RXR (Rezeptor für 9-cis-Retinsäure) und gehen eine Kooperation mit diesem ein. Dadurch aktivieren sie den Acetyl-CoA-Oxidase-Genpromotor. Sie werden durch bestimmte Fettsäuren und zusätzliche Substanzen aktiviert, die die Peroxisomen-Proliferation induzieren.[2]
3. Arten
Die PPAR-Familie beinhaltet folgende Arten:
- PPAR-α: In Leber, Herz sowie Skelettmuskeln exprimiert und fördert die Expression von Enzymen der Fettsäure(β)-Oxidation und der Ketonkörpersynthese.
- PPAR-δ: Dieser Rezeptor wird ubiquitär exprimiert und scheint die Fettsäureoxidation in Geweben mit einer niedrigen PPAR-α-Aktivität zu stimulieren. Er wird auch als PPAR-β bezeichnet.
- PPAR-γ: Es wird hauptsächlich im Fettgewebe exprimiert. PPAR-γ induziert Gene, die für die Differenzierung von Fibroblasten zu Adipozyten zuständig sind (Regulation). Zudem stimuliert es die Transkription von Genen für den intrazellulären Fettsäuretransport und für die Lipidsynthese. Die Agonisten (Aktivatoren) von PPAR-γ fördern außerdem die Transkription von GLUT4 und steigern dadurch den Glukoseeinstrom in die Zellen.[2] Darüberhinaus wird auch die Synthese von Adipokinen angeregt.
4. Klinik
Arzneimittel wie die Fibrate finden Einsatz bei hohem Triglyceridgehalt des Blutes (Hypertriglyceridämie). Sie bewirken die Senkung des Blutlipidspiegels, da sie Liganden für PPARα sind und so die Fettverbrennung induzieren.
In der Therapie bei Typ-2-Diabetes können sog. Thiazolidindione (z.B. Pioglitazon und Rosiglitazon) in Kombination mit anderen oralen Antidiabetika eingesetzt werden. Diese aktivieren PPAR-γ und sorgen somit für die Senkung der freien Fettsäuren- und Glucosekonzentrationen im Blut. Außerdem nimmt die Empfindlichkeit der Zellen für Insulin zu, weshalb Thiazolidindione als Insulinsensitizer eingesetzt werden.[2]
5. Pharmakologie
Gegenwärtig (2024) werden in klinischen Studien verschiedene Agonisten am Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptor zur Behandlung der primär biliären Cholangitis untersucht, u.a.:
- Elafibranor, ein oral wirksamer, dualer Agonist an PPAR-α- und PPAR-δ[3]
- Seladelpar, ein oral wirksamer Agonist am PPAR-δ[4]
6. Quellen
- ↑ 1,0 1,1 Spektrum der Wissenschaft
- ↑ 2,0 2,1 2,2 "Duale Reihe Biochemie" - Joachim Rassow et. al., Thieme-Verlag, 3. Auflage
- ↑ Kowdley KV et al. Efficacy and Safety of Elafibranor in Primary Biliary Cholangitis. N Engl J Med. 2024
- ↑ Hirschfield GM et al. A Phase 3 Trial of Seladelpar in Primary Biliary Cholangitis. N Engl J Med. 2024