Ketogenese

Zu den Ketonkörper zählen Acetoacetat, β-Hydroxybutyrat und Aceton. Sie werden in den Mitochondrien der Hepatozyten gebildet. Ihre Synthese erfolgt, sobald die Konzentration von Acetyl-CoA in den Hepatozyten erhöht ist und gleichzeitig ein Mangel an Oxalacetat herrscht. Die Verbindung ist nötig, damit Acetyl-CoA in den Citratzyklus eintreten kann. Bei einer verminderten Zufuhr von Kohlenhydraten sinkt die Konzentration von freiem Oxalacetat, da es in der Gluconeogenese zur Synthese von Glucose verwendet wird.

Kohlenhydratmangel entsteht z.B. durch länger anhaltende Nahrungskarenz, aber auch bei Diabetes mellitus, wenn vorhandene Glucose nicht in die Zellen aufgenommen werden kann.

Im Gegensatz zu den Muskeln kann das Gehirn seinen Energiebedarf nicht durch den Abbau von Fettsäuren decken. Besteht eine längere Nahrungskarenz, deckt das Gehirn seinen Energiebedarf zu einem immer größer werdenden Anteil aus der Oxidation der Ketonkörper.

Das primäre Reaktionsprodukt der Ketonkörpersynthese ist das Acetoacetat. Aus dieser Verbindung entsteht im Zuge einer Reduktion β-Hydroxybutyrat und durch spontane Decarboxylierung Aceton.

• Zwei Acetyl-CoA reagieren unter der Freisetzung von einem CoA zu Acetoacetyl-CoA. Dieser Reaktionsverlauf wird vom Enzym 3-Ketothiolase katalysiert und entspricht der Umkehrung des letzten Schrittes der β-Oxidation.
• Anschließend reagiert Acetoacetyl-CoA mit einem weiteren Acetyl-CoA, woraus 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA (β-Hydroxy-β-methylglutaryl-CoA = HMG-CoA) entsteht. Hier fungiert die mitochondriale HMG-CoA-Synthase als Katalysator. HMG-CoA ist auch ein Zwischenprodukt der Cholesterinsynthese. Bei der Ketonkörpersynthese wird es jedoch in den Mitochondrien gebildet, bei der Cholesterinsynthese hingegen im Zytosol.
• Ein Acetyl-CoA wird vom HMG-CoA abgespalten, sodass Acetoacetat übrig bleibt. Dieser Reaktionsschritt wird von einer HMG-CoA-Lyase katalysiert.

Der Großteil des Acetacetats wird zusammen mit NADH durch die β-Hydroxybutyrat-Dehydrogenase zu β-Hydroxybutyrat reduziert. Sowohl das β-Hydroxybutyrat als auch das Acetoacetat werden an das Blut abgegeben, wobei das β-Hydroxybutyrat die höchste Konzentration aller Ketonkörper im Blut ergibt.

Acetoacetat und β-Hydroxybutyrat gehören zu den Carbonsäuren. Eine verstärkte Synthese dieser Ketonkörper führt sowohl beim Fasten als auch bei Diabetes mellitus zu einer Ansäuerung des Blutes (Ketoazidose).

• "Duale Reihe Biochemie" - Joachim Rassow et. al., Thieme-Verlag, 3. Auflage