Ketogenese

Zu den Ketonkörpern zählen Acetoacetat, β-Hydroxybutyrat und Aceton. β-Hydroxybutyrat ist chemisch betrachtet kein Keton, sondern eine Hydroxycarbonsäure, wird aber aufgrund seiner Entstehung zu den Ketonkörpern gezählt.

Die Ketogenese setzt ein, wenn in den Hepatozyten durch gesteigerte β-Oxidation von Fettsäuren mehr Acetyl-CoA anfällt, als über den Citratzyklus verwertet werden kann. Für den Eintritt von Acetyl-CoA in den Citratzyklus ist Oxalacetat erforderlich. Bei Kohlenhydratmangel wird Oxalacetat verstärkt für die Gluconeogenese verbraucht. Das überschüssige Acetyl-CoA wird dann zu Ketonkörpern umgesetzt.

Auslöser sind v.a.:

• länger anhaltende Nahrungskarenz oder kohlenhydratarme (ketogene) Ernährung
• absoluter Insulinmangel, z.B. bei Diabetes mellitus Typ 1: Die fehlende Insulinwirkung enthemmt die Lipolyse, sodass vermehrt Fettsäuren in die Leber gelangen.
• chronischer Alkoholabusus mit Nahrungskarenz

Das primäre Reaktionsprodukt der Ketonkörpersynthese ist das Acetoacetat. Es entsteht in drei Schritten:

1. Zwei Acetyl-CoA reagieren unter Freisetzung von einem CoA zu Acetoacetyl-CoA. Diese Reaktion wird vom Enzym 3-Ketothiolase (Acetoacetyl-CoA-Thiolase) katalysiert und entspricht der Umkehrung des letzten Schrittes der β-Oxidation.
2. Acetoacetyl-CoA reagiert mit einem weiteren Acetyl-CoA zu 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA (HMG-CoA). Katalysator ist die mitochondriale HMG-CoA-Synthase (HMGCS2), das geschwindigkeitsbestimmende Enzym der Ketogenese.^[1] HMG-CoA ist auch ein Zwischenprodukt der Cholesterinsynthese. Bei der Ketonkörpersynthese wird es jedoch in den Mitochondrien gebildet, bei der Cholesterinsynthese im Zytosol.
3. Die HMG-CoA-Lyase spaltet ein Acetyl-CoA vom HMG-CoA ab, sodass Acetoacetat übrig bleibt.

Der Großteil des Acetoacetats wird NADH-abhängig durch die β-Hydroxybutyrat-Dehydrogenase zu β-Hydroxybutyrat reduziert. Beide werden an das Blut abgegeben. β-Hydroxybutyrat erreicht dabei die höchste Konzentration aller Ketonkörper; das Verhältnis zu Acetoacetat beträgt normalerweise etwa 1:1 bis 3:1 und kann bei Ketoazidose deutlich ansteigen.

Ein kleiner Teil des Acetoacetats zerfällt durch spontane Decarboxylierung zu Aceton. Aceton wird nicht weiter verwertet, sondern v.a. über die Lunge abgeatmet. Es verursacht den typischen obstartigen Atemgeruch bei Ketose.

Die Ketogenese wird v.a. hormonell über den Insulin-Glukagon-Quotienten gesteuert:^[1]

• Insulin hemmt die Lipolyse und damit das Fettsäureangebot an die Leber.
• Glukagon senkt die Konzentration von Malonyl-CoA in der Leber. Dadurch wird die Carnitin-Palmitoyltransferase 1 (CPT1) enthemmt und der Transport von Fettsäuren in die Mitochondrien gesteigert.
• Die Expression der HMGCS2 wird bei Fasten gesteigert und durch Insulin gehemmt.

Ketonkörper werden in extrahepatischen Geweben, v.a. in Herz- und Skelettmuskulatur, Niere und Gehirn, wieder zu Acetyl-CoA umgesetzt (Ketolyse). Schlüsselenzym ist die Succinyl-CoA:3-Ketosäure-CoA-Transferase (SCOT). Da der Leber dieses Enzym fehlt, kann sie die selbst gebildeten Ketonkörper nicht verwerten.^[1]

Im Gegensatz zur Muskulatur kann das Gehirn seinen Energiebedarf nicht durch den Abbau von Fettsäuren decken. Bei längerer Nahrungskarenz deckt es seinen Energiebedarf zu einem immer größer werdenden Anteil aus der Oxidation von Ketonkörpern. Das spart Glucose und damit Muskelprotein, das sonst für die Gluconeogenese abgebaut würde.

Acetoacetat und β-Hydroxybutyrat gehören zu den Carbonsäuren. Bei Gesunden liegt die Konzentration von β-Hydroxybutyrat im Blut unter etwa 0,5 mmol/l. Beim Fasten steigt sie an (physiologische Ketose); durch die erhaltene Insulinsekretion bleibt die Ketonkörperbildung jedoch begrenzt, eine relevante Azidose entsteht in der Regel nicht.

Bei absolutem Insulinmangel wird die Ketogenese dagegen ungebremst gesteigert. Es kommt zur metabolischen Azidose (diabetische Ketoazidose, DKA). Diagnostisch ist eine β-Hydroxybutyrat-Konzentration ab 3,0 mmol/l bei pH < 7,3 und/oder Bicarbonat < 18 mmol/l.^[2]

Hinweis: Referenzwerte sind häufig vom Messverfahren abhängig und können von den o.a. Werten abweichen. Ausschlaggebend sind die Referenzwerte, die vom Labor angegeben werden, das die Untersuchung durchführt.

Weitere Formen sind die alkoholische Ketoazidose und die euglykäme Ketoazidose unter SGLT2-Inhibitoren, bei der die Blutglucose nahezu normal sein kann.^[2]

Cave: Urin-Teststreifen auf Basis der Nitroprussid-Reaktion erfassen nur Acetoacetat (und Aceton), nicht aber β-Hydroxybutyrat. Sie können das Ausmaß einer Ketoazidose daher unterschätzen. Bevorzugt wird die Bestimmung von β-Hydroxybutyrat im Blut.

• Rassow J et al. Duale Reihe Biochemie. 3. Aufl. Thieme.