Fibrat

Fibrate sind Derivate der Phenoxyisobuttersäure (2-Methyl-2-phenoxypropansäure). Die Leitsubstanz der Gruppe ist die Clofibrinsäure. Mehrere Vertreter wie Fenofibrat, Clofibrat und Etofibrat sind Ester und damit Prodrugs, die im Organismus zur freien Carbonsäure hydrolysiert werden. Gemfibrozil ist als Phenoxypentansäure-Derivat strukturell verwandt.

Strukturformel Bezafibrat

Fibrate binden intrazellulär an den Kernrezeptor PPAR-alpha (Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor alpha). Der aktivierte Rezeptor bildet ein Heterodimer mit dem Retinoid-X-Rezeptor (RXR) und bindet an spezifische DNA-Sequenzen, die sogenannten Peroxisome Proliferator Response Elements (PPRE). Dadurch wird die Transkription zahlreicher Gene des Fettstoffwechsels verändert. Unter anderem kommt es zu einer gesteigerten Expression und Aktivität der Lipoproteinlipase sowie zu einer verminderten Expression des LPL-Inhibitors ApoC-III. Die Folge ist eine beschleunigte Hydrolyse der Triglyzeride aus VLDL und Chylomikronen.

Weitere Effekte sind:

• gesteigerte mitochondriale und peroxisomale β-Oxidation von Fettsäuren in der Leber
• verminderte hepatische Triglyzerid- und VLDL-Synthese
• gesteigerte Bildung von ApoA-I und ApoA-II mit Anstieg des HDL-Cholesterins

Fibrate senken die Triglyzeridkonzentration abhängig vom Ausgangswert um etwa 20 bis 50 %. Das HDL-Cholesterin steigt um etwa 5 bis 20 %.^[1] Der Effekt auf das LDL-Cholesterin ist variabel. Bei normalen Ausgangswerten sinkt es meist geringfügig, bei ausgeprägter Hypertriglyzeridämie kann es durch die beschleunigte Umwandlung von VLDL zu LDL ansteigen. Zur Senkung von Gesamt- oder LDL-Cholesterin sind Fibrate nicht indiziert.^[2]

Die Gruppe umfasst mehrere Wirkstoffe:

• Fenofibrat
• Bezafibrat
• Gemfibrozil
• Etofibrat
• Ciprofibrat
• Etofyllinclofibrat (außer Handel)
• Clofibrat (außer Handel)
• Pemafibrat (in Japan zugelassen)

Fibrate werden oral verabreicht. Die Resorption hängt vom Wirkstoff und von der Formulierung ab. Die Plasmaproteinbindung, vorwiegend an Albumin, ist bei allen Vertretern hoch.

Die Substanzen unterscheiden sich in Metabolismus und Halbwertszeit. Da die meisten Fibrate überwiegend renal eliminiert werden, kann es bei eingeschränkter Nierenfunktion zur Kumulation mit erhöhtem Risiko für Nebenwirkungen kommen.

Einige Fibrate sind in der EU als Ergänzung zu Diät und anderen nicht-medikamentösen Maßnahmen zugelassen. Die Anwendungsgebiete wurden 2011 im Rahmen eines europäischen Referralverfahrens vereinheitlicht.^[3]

Darüber hinaus bestehen substanzspezifische Indikationen. Fenofibrat ist zusätzlich zu einem Statin bei gemischter Hyperlipidämie und hohem kardiovaskulärem Risiko zugelassen, wenn Triglyzeride und HDL-Cholesterin nicht ausreichend kontrolliert sind. Gemfibrozil ist außerdem bei primärer Hypercholesterinämie sowie zur Primärprävention bei Männern mit erhöhtem Nicht-HDL-Cholesterin und hohem kardiovaskulärem Risiko zugelassen, jeweils nur bei Statin-Kontraindikation oder -Unverträglichkeit.^[3]

Bei schwerer Hypertriglyzeridämie können Fibrate ergänzend zu Lebensstilmaßnahmen und zur Behandlung sekundärer Ursachen mit dem Ziel eingesetzt werden, das Risiko einer Pankreatitis zu vermindern. Ein Nachweis dieser Risikoreduktion durch randomisierte kontrollierte Studien fehlt jedoch.^[1]

Fibrate werden oral als Tabletten oder Kapseln angewendet.

Fibrate verändern die Zusammensetzung der Galle. Durch die gesteigerte Cholesterinausscheidung nimmt der lithogene Index zu, sodass das Risiko für Gallensteine steigt.

Weitere mögliche Nebenwirkungen sind:

• gastrointestinale Beschwerden
• Anstieg der Transaminasen
• Myalgie, Myopathie bis Rhabdomyolyse mit CK-Anstieg, insbesondere bei Niereninsuffizienz, Hypoalbuminämie oder Kombination mit Statinen
• reversibler Anstieg des Serumkreatinins, vor allem unter Fenofibrat
• Pankreatitis
• venöse Thromboembolien
• Hautreaktionen einschließlich Photosensibilität
• Blutbildveränderungen (Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie)

Die Wechselwirkungen unterscheiden sich zwischen den Wirkstoffen erheblich. Das komplexeste Interaktionsprofil hat Gemfibrozil, da es und sein Glucuronid-Metabolit CYP2C8 und den Transporter OATP1B1 stark hemmen.

Fibrate können andere stark albumingebundene Arzneistoffe aus ihrer Plasmaeiweißbindung verdrängen und so deren freie Plasmakonzentration erhöhen.

Zu den Kontraindikationen zählen:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
• Leberinsuffizienz, einschließlich biliärer Zirrhose und ungeklärt persistierender Leberfunktionsstörungen
• bekannte Erkrankungen der Gallenblase bzw. Cholelithiasis
• schwere Niereninsuffizienz
• akute oder chronische Pankreatitis (außer bei Pankreatitis infolge schwerer Hypertriglyzeridämie)
• bekannte photoallergische oder phototoxische Reaktionen unter Fibraten

In Schwangerschaft und Stillzeit sind Fibrate substanzabhängig kontraindiziert bzw. nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung einzusetzen.